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炎症誘発性サイトカイン

炎症性リウマチ性疾患の発症において特に重要な炎症促進性サイトカインのグループには、TNF-α、IL-1、IL-6、および IL-8 が含まれます。 TNF-α と IL-1 は並行して合成され、互いの生成を誘導する能力があり、多くの共通の効果を示します。

TNF-αその構造は膜貫通分子に似ており、エンドトキシン、ウイルス、その他のサイトカインの影響下で単球、マクロファージ、リンパ球によって合成されます。 標的細胞には 2 種類の TNF 受容体があります。 可溶型の受容体が発見されており、これも TNF-α の生物学的効果の実現に関与しています。 TNF-α は非常に重要な炎症促進性サイトカインであり、悪性新生物における悪液質の発症にも関与しています。 敗血症患者では TNF-α 濃度の顕著な増加が見られ、予後不良と相関しています。

TNF-α は、IL-1 とともに、関節リウマチにおける軟骨破壊において重要な役割を果たします。 しかし、SLE では、TNF-α 産生の減少は HLA-DR4 保菌と腎炎の発生率の低下に関連しています。 自然発生的に狼瘡様疾患を発症するマウス(NZBxNZW F1)に組換えTNF-αを投与すると、疾患活動性が抑制される。 したがって、TNF-α は自己免疫病理の発症と予防の両方に関与している可能性があります。

IL-1このファミリーは、IL-1 α、IL-1 β、IL-1 受容体アンタゴニストの 3 つの分子で構成されています。 IL-1 α と IL-1 β は、マクロファージや単球のほか、EC、上皮細胞、線維芽細胞、活性化 T リンパ球などによって合成されます。この場合、IL-1 β は細胞外空間に存在し、 IL-1 αは主に膜結合型で存在します。

2 種類の IL-1 受容体が報告されています。1 型 IL-1R は T 細胞、EC、線維芽細胞に存在し、II 型は B 細胞、単球、好中球に発現します (S. K. Dower および J. E. Smith、1990)。 EE-1B の発現は、このサイトカインの免疫抑制活性を決定する TGF-β によって抑制されます。 IL-1 は、局所的な影響だけでなく、発熱、筋力低下、急性期タンパク質の合成 (IL-6 および IL-11 とともに) などの全身的な影響も示します (C. A. Dinarello, 1989; E. L. Nasonov, 1987) )

IL-6関節滑膜細胞を含む多くの細胞によって合成され、IL-1 および TNF-α の形成を刺激します。 IL-6は、刺激されたBリンパ球の免疫グロブリン分泌形質細胞への分化、および急性期反応の調節に関与している(T.hiranoら、1990)。 血清中の IL-6 濃度の上昇は多くの炎症性疾患で検出されており、これは炎症活動の臨床検査マーカーである ESR、特に CRP 濃度と相関しています。若年性慢性関節炎の全身性変異型（スティル病）、RAでは、ループス脳血管炎では脳脊髄液中、RAでは滑液中。

IL-6 の血清レベルは、骨髄腫のプロセスの重症度と相関します。 IL-6 の過剰産生は、高ガンマグロブリン血症の発症と心房粘液腫における自己抗体の産生、RA における RF の局所合成、および SLE における自己抗体の合成において重要な役割を果たします。 RAおよび骨髄腫は、いわゆるIL-6依存性のヒト疾患に属すると考えられています。 IL-6は、狼瘡様症候群のNZB/NZW F1マウスにおけるプロセスの進行を加速する(B.K.Finchら、1994)。 IL-6に対するモノクローナル抗体の投与は、PAにおけるプロセスの活性を抑制し(D. Wendlingら、1993)、NZB/NZW F1マウスにおける疾患の進行を抑制する(B. K. Finchら、1994)。

IL-8(4q12-q21 単球因子) は、mol が 1.5 のペプチドファミリーのメンバーです。 重さは 8kD で、特異的な走化性、炎症および細胞増殖の制御に関与しています (M. Baggiolini et al., 1989)。 IL-8 は、T リンパ球と好中球の活性化、走化性、浮腫形成を引き起こし、サイトカインで活性化された EC への好中球の接着を抑制し、それによって炎症領域の EC に対する好中球媒介の損傷を軽減します。 TNF-α および IL-1 は、単球、マクロファージ、EC、線維芽細胞およびその他の細胞による IL-8 の合成を刺激します。 IL-8 は、関節腔内への好中球の移動を指示することにより、関節炎の発症に重要な役割を果たしていると考えられています。 さらに、IL-8 は、接着分子の発現、酸素ラジカルの形成、リソソーム酵素の放出など、好中球の機能活性を強化します。

成長要因と差別化要因

成長分化因子は、血小板や上皮成長因子、TGF-β、線維芽細胞成長因子などとともに、いくつかのサイトカインが持つ性質を持ち、ヒトの慢性疾患における線維芽細胞の増殖や血管新生に重要な役割を果たしています。 、リウマチ性疾患を含む。 TGF-β は急性炎症の発症にも関与していると考えられています。

血小板由来成長因子は主に血小板によって合成されますが、程度は低いですがマクロファージ、内皮細胞およびその他の細胞によっても合成されます。 上皮成長因子は多くの細胞によって産生され、線維芽細胞成長因子とともに血管新生において重要な役割を果たします。 さらに、これらの因子は両方とも、さまざまな上皮細胞および間葉細胞の増殖と成長を誘導します。 これらの成長因子は関節リウマチの滑液中に存在し、滑膜マクロファージによって合成されることが確立されています。

リウマチ性滑膜の滑膜線維芽細胞の増殖は、これら 3 つの成長因子すべての作用と関連しており、リウマチ性滑膜における新しい毛細血管の成長の急激な増加は、最後の 2 つの因子の影響と関連していると考えられています。 SSc の特徴である組織線維化は、おそらく血小板由来、上皮成長因子、および線維芽細胞成長因子の制御されない産生の結果であると考えられます。

TGF-R は炎症促進活性と抗炎症活性の両方を持ち、リウマチ性疾患の発症において非常に重要です (W. A. Border および N. Noble、1994)。 TGF-ベータは、組織内の単球の蓄積を刺激し、リンパ球とマクロファージの機能活性を調節し、組織の線維化を刺激します。 他のサイトカインの存在に応じて、TGF β が線維芽細胞の増殖と分化を抑制したり刺激したりできることは注目に値します。

TGF-β は線維芽細胞によるコラーゲンとフィブロネクチンの合成を刺激しますが、IF-γ と TNF-α は逆の効果をもたらします。 血小板由来成長因子、上皮成長因子、線維芽細胞成長因子の存在下では、TGF-β はコラゲナーゼやその他の中性プロテアーゼの合成を抑制し、これらの酵素の阻害剤の生成を増加させます。 SSc における線維症の発症における TGF-β の関与が示唆されています。 SSc の皮膚および組織に浸潤している単球には TGF-β mRNA が含まれていることが示されています。 さらに、TGF-βは線維芽細胞に近い真皮線維化領域に存在します。

TGF-β の重要な特性は、単球とリンパ球の特定の活性を調節する能力です。 TGF-βは現在知られている単球に対する最も強力な走化性物質であり、発現の増加を引き起こすが、サイトカインの合成を阻害し、IL-1誘発性のTリンパ球の増殖、B-βによる免疫グロブリンの増殖および合成を抑制することが示されている。リンパ球、NK 活性を阻害する細胞。 一方では、TGF-β は、単球の蓄積、腫れ、発赤、滑膜線維芽細胞の過形成を引き起こし、炎症の発症を誘発します。他方では、HLA-Dr の発現を低下させ、単球による酸素ラジカルの合成。

E.L. ナソノフ

サイトカインは、人体の多くの免疫および炎症プロセスに関与する約 100 個の複雑なタンパク質です。 それらを生成する細胞には蓄積せず、すぐに合成され、分泌されます。

サイトカインが適切に機能すると、免疫システムがスムーズかつ効率的に機能します。 彼らの特徴はアクションの多彩さです。 ほとんどの場合、それらは他のサイトカインの相互に独立した合成に基づくカスケード効果を示します。 進行中の炎症プロセスは、相互に関連した炎症誘発性サイトカインによって制御されます。

サイトカインとは

サイトカインは、分子量が 15 ～ 25 kDa の範囲にある制御タンパク質の大きなグループです (キロダルトンは質量原子単位です)。 それらは細胞間シグナル伝達仲介者として機能します。 それらの特徴は、短距離での細胞間の情報伝達です。 それらは体の主要な生命プロセスの制御に関与しています。 彼らは始まりに責任がある ねずみ算、つまり 細胞の増殖、その後の分化、成長、活性、アポトーシスのプロセス。 サイトカインは免疫応答の体液相と細胞相を決定します.

サイトカインは次のようなものと考えられます。 免疫系ホルモン。 これらのタンパク質の他の特性には、特に、食欲や代謝率の変化、気分への影響、心血管系の機能や構造への影響、眠気の増加を通じて体のエネルギーバランスに影響を与える能力が含まれます。

特に注意を払う必要があります 炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカイン。 前者の優位性は、発熱、呼吸数の増加、白血球増加を伴う炎症反応を引き起こします。 他のものには、抗炎症反応を引き起こすという利点があります。

サイトカインの特徴

サイトカインの主な特徴:

• 冗長性- 同じ効果を生み出す能力
• 多面性– さまざまな種類の細胞に影響を与え、細胞内でさまざまな作用を引き起こす能力
• 相乗効果- 交流
• 誘導正および負のフィードバック カスケード
• 拮抗– アクション効果の相互ブロック

サイトカインとその他の細胞への影響

サイトカインは、特に以下に作用します。

• B リンパ球は、体液性免疫応答を担う免疫系の細胞です。 抗体の産生。
• T リンパ球は、細胞性免疫応答を担う免疫系の細胞です。 それらは特に Th1 および Th2 リンパ球を産生し、それらの間には拮抗作用が観察されます。 Th1 は細胞応答をサポートし、Th2 は体液性応答をサポートします。 Th1 サイトカインは Th2 の発生に悪影響を及ぼし、その逆も同様です。
• NK 細胞は、自然な細胞毒性 (抗体の形での特定のメカニズムの刺激を必要としないサイトカインに対する毒性効果) の現象を担う免疫系細胞のグループです。
• 単球は血液の形態学的要素であり、白血球と呼ばれます。
• マクロファージは、血液単球前駆体に由来する免疫系の細胞集団です。 それらは自然免疫と獲得（適応）免疫の両方の過程で作用します。
• 顆粒球は食細胞の特性を示す白血球の一種であり、細菌、死細胞、および一部のウイルスを吸収して破壊する能力として理解されるべきです。

炎症誘発性サイトカイン

炎症誘発性サイトカイン免疫応答および造血（形態血液要素の生成および分化のプロセス）の調節に関与し、炎症反応の進行を開始します。 それらはしばしば免疫伝達物質と呼ばれます。

主な炎症促進性サイトカインには次のものがあります。

• TNF または腫瘍壊死因子、以前は克清と呼ばれていました。 この名前の下には、リンパ球の活性を決定するタンパク質のグループがあります。 それらは、がん細胞のプログラムされた死の自然なプロセスであるアポトーシスを引き起こす可能性があります。 TNF-αとTNF-βが分離されます。
• IL-1、つまり インターロイキン1。 これは、炎症性免疫反応の主要な調節因子の 1 つです。 特に腸の炎症反応に活性があります。 10 種類の中で、IL-1α、IL-1β、IL-1γ が区別されます。 現在ではインターロイキン18と呼ばれています。
• IL-6、つまりインターロイキン 6、多面発現性または多方向性の効果があります。 潰瘍性大腸炎患者の血清中ではその濃度が増加します。 造血を刺激し、インターロイキン 3 との相乗効果を示します。B リンパ球の形質細胞への分化を刺激します。

抗炎症性サイトカイン

抗炎症性サイトカインは、単球およびマクロファージによる炎症促進性サイトカイン、特に IL-1、IL-6、IL-8 の産生を抑制することで炎症反応を軽減します。

主要な抗炎症性サイトカインの中で、特に IL-10、つまりインターロイキン 10 (サイトカインの合成を阻害する因子)、IL 13、IL 4 が挙げられます。造血に影響を与えるサイトカインの分泌は、血球の生成にプラスの効果をもたらします。

局所的な防御反応が失敗した場合、炎症反応が発生し、サイトカインの合成が増加し、循環に入り、その影響が全身レベルで現れます。 全身性の炎症反応または急性期反応は身体レベルで始まります。 同時に、炎症誘発性サイトカインは、恒常性の調節に関与する体のほぼすべての器官およびシステムに影響を与えます。

中枢神経系に対する炎症誘発性サイトカインの影響は、食欲の低下と行動反応の複合体全体の変化をもたらします。 食物の探索を一時的に停止し、性的活動を減らすことは、侵入する病原体と戦うというたった 1 つの作業のためにエネルギーを節約するという点で有益です。 この信号はサイトカインによって提供されます。サイトカインが循環に入ると、局所防御が病原体に対処できず、全身的な炎症反応が必要になることを意味するからです。 視床下部の体温調節中枢に対するサイトカインの作用に関連する全身性炎症反応の最初の症状の 1 つは、体温の上昇です。 温度が上昇すると一部の細菌の繁殖能力が低下し、逆にリンパ球の増殖が増加するため、温度の上昇は効果的な防御反応の 1 つです。

肝臓では、サイトカインの影響下で、病原体と戦うために必要な急性期のタンパク質および補体系の成分の合成が増加しますが、同時にアルブミンの合成が減少します。 つまり、個々の遺伝子の発現制御のレベルで、サイトカインはエネルギーの流れを制御し、防御反応の発現に必要なものだけを選択します。 どうやら、そのような調節システムは進化的に形成され、マクロ生物の最適な保護反応に無条件の利益をもたらします。 サイトカインの選択的作用の別の例は、全身性炎症反応の進行中の血漿のイオン組成の変化です。 この場合、鉄イオンのレベルは減少し、亜鉛イオンのレベルは増加しますが、細菌細胞から鉄イオンを奪うことは、その増殖能を低下させることを意味することがよく知られています（ラクトフェリンの効果はこれに基づいています）。 一方、亜鉛レベルの上昇は免疫系の正常な機能に必要であり、特にリンパ球の分化を確実にする主要な胸腺ホルモンの一つである生物学的に活性な血清胸腺因子の形成に必要です。 造血系に対するサイトカインの影響は、造血の顕著な活性化と関連しています。 もちろん、白血球の数の増加は、病原体を直接殺す細胞の数を増やし、化膿性炎症の焦点で失われた好中球顆粒球を補充するために必要です。 血液凝固系に対する効果は、出血を止めて病原体を直接ブロックするために必要な凝固を強化することを目的としています。 最後に、免疫系内で、サイトカインは非特異的防御反応と特異的免疫の間の関係を仲介し、両方向に作用します。 したがって、体のレベルでは、サイトカインは免疫系、神経系、内分泌系、造血系およびその他の系の間で伝達し、単一の防御反応の組織化および制御に関与する役割を果たします。 サイトカインは、病原体の侵入時に身体の防御反応の複合体全体を形成および制御する組織化システムとして機能します。 提示されたデータは、防御反応の概念が非特異的耐性機構と特異的免疫応答の関与のみに限定できないことを明確に示しています。 一見すると免疫の維持に関係のない体全体とすべてのシステムは、単一の防御反応に参加します。 サイトカインの過剰産生は多くの病理学的状態、特に敗血症性ショックの発症を引き起こすため、サイトカインレベルの増加を制御せずに続けることはできません。 血流中にサイトカインが出現すると、直ちにステロイドホルモンの合成が増加し、IL-1 やその他の炎症促進性サイトカインは、放出因子の合成増加と副腎皮質細胞によるホルモン産生の刺激の両方を引き起こします。 最も強力な免疫抑制剤の 1 つとして知られるステロイド ホルモンは、サイトカインの合成をブロックし、サイトカインのレベルが限界値を超えることを防ぎます。 これは、サイトカインの過剰産生を制御する効果的な負のフィードバック メカニズムです。 ただし、場合によっては、サイトカインのレベルが生理学的濃度を超えます。 局所炎症の適切な形成には低濃度のサイトカインが必要であり、高用量では全身性炎症反応の発症を引き起こしますが、病理学的に高濃度では敗血症性ショック状態や身体の死につながります。

炎症誘発性サイトカインは合成、分泌され、炎症の初期段階で受容体を介して標的細胞に作用し、特定の免疫応答の開始およびそのエフェクター段階に関与します。 以下に、主な炎症誘発性サイトカインについて簡単に説明します。

IL-1 – 単球、マクロファージ、ランゲルハンス細胞、樹状細胞、ケラチノサイト、脳星状膠細胞およびミクログリア、内皮細胞、上皮細胞、中皮細胞、線維芽細胞、NKリンパ球、好中球、Bリンパ球、平滑筋細胞、ライディッヒ細胞、セルトリ細胞による抗原刺激により分泌される化合物好塩基球およびマスト細胞の約 10% も IL-1 を産生します。 これらの事実は、IL-1 が血液、組織液、リンパ液に直接分泌される可能性があることを示しています。 このサイトカインが産生されるすべての細胞は、IL-1 を自発的に合成することができず、感染性および炎症性病原体、微生物毒素、さまざまなサイトカイン、活性補体フラグメント、一部の活性血液凝固の作用に応じて IL-1 を産生および分泌します。要因など。 A. Bellau の比喩的な表現では、IL-1 はあらゆる場面で使用される分子ファミリーです。 IL-1 は 2 つの画分 a と b に分けられ、これらは異なる遺伝子の産物ですが、同様の生物学的特性を持っています。 これらの形態はどちらも、同じ分子量 (31 kDa) を持つ対応する前駆体分子から形成されます。 生化学的変換の結果、最終的には分子量 17.5 kDa の単鎖の生物学的に活性なポリペプチドが形成されます。 ほとんどすべての IL-1a は細胞内に残るか、膜に結合しています。 IL-1a とは異なり、IL-1b は細胞によって活発に分泌され、ヒトにおける IL-1 の主要な分泌形態です。 同時に、両方のインターロイキンは同じスペクトルの生物学的活性を持ち、同じ受容体への結合をめぐって競合します。 ただし、IL-1a は主に局所的な保護反応のメディエーターであるのに対し、IL-1b は局所レベルと全身レベルの両方で作用することを考慮する必要があります。 組換えIL-1を用いた実験により、このサイトカインには少なくとも50の異なる機能があり、標的はほぼすべての器官および組織の細胞であることが示されています。 IL-1 の効果は主に Th1 に向けられますが、Th2 および B リンパ球を刺激することもできます。 骨髄では、その影響下で、有糸分裂の段階にある造血細胞の数が増加します。 IL-1は、好中球の運動性を高め、それによって食作用を促進することによって好中球に作用すると考えられます。 このサイトカインは、内皮および血液凝固系の機能の調節に関与し、凝固促進活性、炎症誘発性サイトカインの合成、および好中球とリンパ球の回転と付着を確実にする内皮表面での接着分子の発現を誘導します。 、その結果、血管床で白血球減少症と好中球減少症が発症します。 肝細胞に作用して、急性期タンパク質の形成を刺激します。 IL-1 は、身体レベルでの局所炎症および急性期反応の進行の主要なメディエーターであることが確立されています。 さらに、血管が損傷した後の成長を促進します。 IL-1の影響により、血液中の鉄と亜鉛の濃度が減少し、ナトリウムの排泄が増加します。 最後に、最近確立されたように、IL-1 は循環する一酸化窒素の量を増加させることができます。 後者は、血圧の調節において非常に重要な役割を果たし、血小板の分解を促進し、線維素溶解を促進することが知られています。 IL-1の影響下では、血小板を含む好中球とリンパ球のロゼットの形成が強化され、非特異的耐性、免疫、止血の実現に重要な役割を果たすことに注意する必要があります（Yu.A. Vitkovsky）。 これらすべては、IL-1が感染の拡大を制限し、侵入した微生物を排除し、損傷した組織の完全性を回復することを目的とした体の防御反応の複合体全体の発達を刺激することを示唆しています。 IL-1 は、軟骨細胞、破骨細胞、線維芽細胞、膵臓 b 細胞に影響を与えます。 その影響下で、インスリン、ACTH、コルチゾールの分泌が増加します。 IL-1b または TNFα を初代下垂体細胞培養物に添加すると、甲状腺刺激ホルモンの分泌が減少します。

IL-1 は中枢神経系で生成され、そこでメディエーターとして機能します。 IL-1の影響下で、αリズム（徐波睡眠）の存在を伴って睡眠が起こります。 また、アストロサイトによる神経線維成長因子の合成と分泌も促進します。 IL-1の含有量は筋肉の運動中に増加することが示されています。 IL-1の影響下で、IL-1自体に加えて、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、およびTNFαの産生が増加します。 さらに後者は、IL-1、IL-6、IL-8 の合成を誘導します。

IL-1 の多くの炎症誘発作用は、TNFα および IL-6 と組み合わせて行われます。発熱の誘発、食欲不振、造血への影響、非特異的抗感染防御への関与、急性期タンパク質の分泌などです (A.S. Simbirtsev ）。

IL-6– 分子量 19 ～ 34 kDa のモノマー。 これは、刺激された単球、マクロファージ、内皮細胞、Th2、線維芽細胞、肝細胞、セルトリ細胞、神経系の細胞、甲状腺細胞、ランゲルハンス島の細胞などによって産生されます。IL-4 および IL-10 と合わせて、 B リンパ球の成長と分化を促進し、B リンパ球の抗体産生細胞への移行を促進します。 さらに、IL-1 と同様に肝細胞を刺激し、急性期タンパク質の形成を引き起こします。 IL-6 は造血前駆細胞に作用し、特に巨核球生成を刺激します。 この化合物には抗ウイルス活性があります。 IL-6 ファミリーの一部であるサイトカインがあり、これらはオンコスタチン M (OnM)、白血病抑制因子、毛様体神経栄養因子、カルディオトロピン-1 です。 それらの影響は免疫系には影響しません。 IL-6ファミリーはES細胞に影響を与え、心筋肥大、BOMの合成、骨髄腫細胞や造血前駆細胞の増殖の維持、マクロファージ、破骨細胞、神経細胞の分化、血小板生成の増加などを引き起こします。

IL-6ファミリーのサイトカイン受容体の共通成分をコードする遺伝子を標的として不活化（ノックアウト）したマウスは、さまざまな身体システムに生命と両立できない多数の異常を発症することに留意すべきである。 このようなマウスの胎児における心臓形成の障害に伴い、さまざまな造血系の前駆細胞の数が急激に減少し、胸腺のサイズも急激に減少します。 これらの事実は、生理学的機能の調節における IL-6 の極めて重要性を示しています (A.A. Yarilin)。

相乗剤として作用する炎症誘発性サイトカインの間には、非常に複雑な相互調節関係があります。 したがって、IL-6 は IL-1 および TNFα の生成を阻害しますが、これらのサイトカインは両方とも IL-6 合成の誘導物質です。 さらに、IL-6 は視床下部-下垂体系に作用し、コルチゾールの産生を増加させ、IL-6 遺伝子や他の炎症誘発性サイトカインの遺伝子の発現を阻害します。

IL-6 ファミリーには次のものも含まれます。 オンコスタチンM (オンエム）、非常に幅広い行動範囲を持っています。 その分子量は28 kDaです。 OnM が多くの腫瘍の増殖を阻害できることが確立されています。 その影響下で、IL-6、プラスミノーゲン活性化因子、血管作動性腸ペプチド、および BOV の形成が刺激されます。 上記のことから、OnM は免疫応答、血液凝固および線維素溶解の調節において重要な役割を果たすはずであることがわかります。

IL-8いわゆるケモカインのファミリーに属し、走化性とケモキネシスを刺激し、独自の構造的特徴と生物学的特性を持つ最大 60 個の個別の物質が存在します。 成熟 IL-8 は、ポリペプチド鎖の長さが異なるいくつかの形態で存在します。 何らかの形態の形成は、非グリコシル化前駆体分子の N 末端に作用する特定のプロテアーゼに依存します。 どの細胞がIL-8を合成するかに応じて、IL-8に含まれるアミノ酸の数は異なります。 72 個のアミノ酸からなる IL-8 の形態は、最も大きな生物学的活性を持っています (A.S. Simbirtsev)。

IL-8 は、多形核白血球、単球、マクロファージ、巨核球、好中球、T リンパ球 (Tx)、線維芽細胞、軟骨細胞、ケラチノサイト、内皮細胞および上皮細胞、肝細胞、ミクログリアによって放出されます。

IL-8の産生は、炎症誘発性サイトカイン、IL-2、IL-3、IL-5、GM-CSF、さまざまなマイトジェン、リポ多糖、レクチン、ウイルス分解産物などの生物学的に活性な化合物の作用に反応して起こります。抗炎症性サイトカイン (IL-4、IL-10) は、IL-8 の産生を減少させます。 その活性化と放出は、トロンビン、プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、トリプシンの影響下でも起こり、このことは、このサイトカインの機能と止血系との間に密接な関係があることを示しています。

IL-8の合成は、病原体の導入に対する局所防御反応の進行中に炎症部位で生じるさまざまな内因性または外因性の刺激の作用に応じて行われます。 この点において、IL-8 の産生には他の炎症誘発性サイトカインと多くの共通点があります。 同時に、IL-8の合成は、ステロイドホルモンであるIL-4、IL-10、Ifa、Ifgによって抑制されます。

IL-8 は、好中球、好塩基球、T リンパ球 (程度は低い) およびケラチノサイトの走化性および化学運動性を刺激し、これらの細胞の脱顆粒を引き起こします。 IL-8 を血管内に投与すると、急速かつ重度の顆粒球減少症が観察され、その後末梢血中の好中球レベルの増加が厳密に続きます。 この場合、好中球は肝臓、脾臓、肺に移動しますが、損傷した組織には移動しません。 さらに、この実験では、IL-8 の静脈内投与が炎症の皮内領域への好中球の移動をブロックすることが示されました。

刺激されていない好中球では、IL-8 は特定の顆粒からのビタミン B12 関連タンパク質の放出を引き起こし、分泌小胞からのゼラチナーゼの放出を引き起こします。 好中球におけるアズール親和性顆粒の脱顆粒は、サイトカラシン B による刺激後にのみ起こります。 この場合、エラスターゼ、ミエロペルオキシダーゼ、β-グルクロニダーゼおよび他のエラスターゼが放出され、白血球膜上で接着分子の発現が起こり、好中球と内皮との相互作用が確実になります。 IL-8 は呼吸バーストを引き起こすことはできませんが、このプロセスに対する他のケモカインの効果を高める可能性があることに注意してください。

IL-8 は、組織修復において重要な役割を果たす内皮細胞および平滑筋細胞の増殖プロセスの活性化により血管新生を刺激することができます。 さらに、IL-4の影響下で起こるIgEの合成を抑制することができます。

どうやら、IL-8 は粘膜の局所免疫において重要な役割を果たしているようです。 健康な人では、唾液腺、涙腺、汗腺の分泌物、および初乳に含まれています。 人間の気管の平滑筋細胞は少量の IL-8 を産生できることが確立されています。 ブラジキニンの影響下で、IL-8の産生は50倍に増加します。 タンパク質合成ブロッカーは、IL-8 合成を阻害します。 上気道内の病原菌叢に曝露された場合、局所の IL-8 が防御反応の過程を確実にすると信じる十分な理由があります。

IL-12 10年以上前に発見されましたが、その特性が研究されたのは近年になってからです。 これは、マクロファージ、単球、好中球、樹状細胞、および活性化された B リンパ球によって産生されます。 程度ははるかに低いですが、IL-12 はケラチノサイト、ランゲルハンス細胞、および休止期 B リンパ球を分泌できます。 さらに、ミクログリア細胞とアストロサイトによっても産生されるため、それらの協力が必要です。 IL-12 は、共有結合した 2 つのポリペプチド鎖、重鎖 (45 kDa) と軽鎖 (35 kDa) からなるヘテロ二量体です。 生物学的活性は二量体にのみ固有であり、個々の鎖には同様の特性はありません。

それでも、IL-12 の主な標的細胞は依然として NK、T リンパ球 (CD4+ および CD8+)、そして程度は低いですが B リンパ球です。 マクロファージと単球の間の橋渡しとして機能し、Th1 および細胞傷害性細胞の活性の増加を促進すると考えられます。 したがって、このサイトカインは、抗ウイルスおよび抗腫瘍防御の提供に大きく貢献します。 IL-12 合成の誘導物質は、微生物成分と炎症誘発性サイトカインです。

IL-12 はヘパリン結合サイトカインであり、止血のプロセスに IL-12 が関与していることが示唆されています。

近年、IL-12は、細胞性免疫応答を強化し、ウイルス、細菌、真菌、原生動物に対する効果的な抗感染防御を強化するための重要なサイトカインであることが示されています。 感染症における IL-12 の防御効果は、Ifg 依存性メカニズム、一酸化窒素産生の増強、および T 細胞浸潤によって媒介されます。 ただし、その主な効果は Ifg の合成です。 後者は体内に蓄積し、マクロファージによる IL-12 の合成を促進します。 IL-12 の最も重要な機能は、Tx0 の分化を Th1 に向けることです。 このプロセスでは、IL-12 が Ifg の相乗作用を発揮します。 一方、分化後、Th1 は共刺激分子として IL-12 を必要としません。 免疫応答の性質は、IL-12 に大きく依存します。つまり、免疫応答が細胞性免疫に従って発生するか、体液性免疫に従って発生するかということです。

IL-12 の最も重要な機能の 1 つは、B リンパ球の抗体産生細胞への分化の急激な増加です。 このサイトカインは、アレルギーや気管支喘息の患者の治療に使用されます。

IL-12 は、APC を介してメモリー T リンパ球による IL-4 の産生を阻害します。 次に、IL-4 は IL-12 の生成と分泌を抑制します。

IL-12 相乗剤は IL-2 と IL-7 ですが、これらのサイトカインは両方とも異なる標的細胞に作用することがよくあります。 Th1 機能を阻害する代表的な抗炎症性サイトカインである IL-10 は、IL-12 の生理学的アンタゴニストおよび阻害剤として機能します。

IL-16– T リンパ球によって分泌され、主に CD4+、CD8+、好酸球、気管支上皮細胞によって刺激されます。 T細胞をヒスタミンで処理すると、IL-16の分泌増加が見られました。 化学的性質により、これは分子量 56,000 ～ 80,000 D のホモテトラマーです。単球および好酸球、ならびに T リンパ球 (CD4+) の走化性因子であるため、免疫調節性および炎症誘発性のサイトカインであり、彼らの粘着力。

CD4+ 組換え IL-16 の前処理により、HIV-1 プロモーター活性が約 60% 抑制されることに注意してください。 上記の事実に基づいて、HIV-1 複製に対する IL-16 の効果はウイルス発現レベルで観察されるという仮説が立てられています。

IL-17マクロファージによって形成されます。 現在、組換え IL-17 が取得され、その特性が研究されています。 IL-17の影響下で、ヒトマクロファージは炎症誘発性サイトカインであるIL-1bおよびTNFαを集中的に合成および分泌し、これは研究対象のサイトカインの用量に直接依存することが判明しました。 最大の効果は、マクロファージと組換えIL-17のインキュベーション開始から約9時間後に観察されます。 さらに、IL-17 は、IL-6、IL-10、IL-12、PgE 2、RIL-1 アンタゴニスト、およびストロマリシンの合成と放出を刺激します。 抗炎症性サイトカイン IL-4 および IL-10 は、IL-17 誘導性の IL-1b 放出を完全に無効にしますが、GTFb 2 および IL-13 はこの効果を部分的にのみブロックします。 IL-10 は TNFα の誘導性放出を抑制しますが、IL-4、IL-13、および GTFb 2 はこのサイトカインの分泌をそれほど抑制しません。 提示された事実は、IL-17 が炎症過程の開始と維持において重要な役割を果たしているに違いないことを説得力をもって示しています。

IL-18生物学的効果の点では、IL-12 の機能的なバックアップおよび相乗効果があります。 IL-18 の主な生産者はマクロファージと単球です。 その構造はIL-1と非常によく似ています。 IL-18 は不活性前駆体分子として合成され、活性型に変換するには IL-1b 変換酵素の関与が必要です。

IL-18の影響下で、体の抗菌耐性が増加します。 細菌感染中、IL-18 は IL-12 または Ifa/b とともに、Tx および NK 細胞による Ifg の産生を調節し、NK および T リンパ球上の Fas リガンドの発現を増強します。 最近、IL-18 が CTL の活性化因子であることが判明しました。 その影響下で、悪性腫瘍細胞に対する CD8+ 細胞の活性が増加します。

IL-12 と同様に、IL-18 は Th0 から Th1 への優先的な分化を促進します。 さらに、IL-18 は GM-CSF の形成を引き起こし、それによって白血球生成を促進し、破骨細胞の形成を阻害します。

IL-23 IL-12 の一部である 2 つのサブユニット (p19 および p40) で構成されます。 列挙された各サブユニットは、個別には生物学的活性を持っていませんが、IL-12 と同様に、集合すると T リンパ芽球の増殖活性と Ifg の分泌を促進します。 IL-23 の活性は IL-12 よりも弱いです。

TNFは分子量約 17 kDa (157 アミノ酸からなる) のポリペプチドで、2 つの画分 a と b に分かれています。 どちらの画分もほぼ同じ生物学的特性を持ち、同じ細胞受容体に作用します。 TNFαは、単球およびマクロファージ、Th1、内皮および平滑筋細胞、ケラチノサイト、NKリンパ球、好中球、星状細胞、骨芽細胞などによって分泌されます。程度は低いですが、TNFαは一部の腫瘍細胞によって産生されます。 TNFα合成の主な誘導物質は、細菌由来の他の成分と同様に細菌のリポ多糖です。 さらに、TNFαの合成と分泌は、IL-1、IL-2、Ifaおよびb、GM-CSFなどのサイトカインによって刺激されます。TNFαの合成は、エプスタイン・バーウイルス、Ifa/b、IL-4によって阻害されます。 、IL-6、IL-10、G-CSF、TGFbなど。

TNFα の生物学的活性の主な発現は、特定の腫瘍細胞に対するその効果です。 この場合、TNFαは求心性血管の出血性壊死および血栓症の発症につながります。 同時に、TNFαの影響下で、単球、マクロファージ、NK細胞の自然な細胞毒性が増加します。 腫瘍細胞の退縮は、TNFa と Ifg の組み合わせ作用により特に集中的に起こります。

TNFαの影響下で、脂肪生成を調節する主要な酵素の1つであるリポプロテインキナーゼの合成が阻害されます。

TNFα は細胞毒性のメディエーターであり、多くの細胞の細胞増殖、分化、機能活性を阻害することができます。

TNFαは免疫反応に直接関与しています。 これは、内皮を活性化し、接着分子の発現を促進し、顆粒球を血管の内面に接着させるため、炎症反応の最初の瞬間に非常に重要な役割を果たします。 TNFαの影響下で、白血球の炎症部位への経内皮遊走が起こります。 このサイトカインは顆粒球、単球、リンパ球を活性化し、TNFαの相乗作用物質である他の炎症誘発性サイトカイン（IL-1、IL-6、Ifg、GM-CSF）の産生を誘導します。

炎症または感染過程の部位で局所的に形成される TNFα は、単球と好中球の食作用活性を急激に増加させ、過酸化プロセスを強化して完全な食作用の発達を促進します。 TNFa は IL-2 とともに作用して、T リンパ球による Ifg の産生を大幅に増加させます。

TNFαは線維芽細胞の成長を引き起こし、血管新生を刺激するため、破壊と修復のプロセスにも関与しています。

近年、TNF が造血の重要な調節因子であることが確立されました。 TNF は、直接または他のサイトカインと一緒に、あらゆる種類の造血細胞に影響を与えます。

その影響下で、視床下部-下垂体-副腎系、および一部の内分泌腺（甲状腺、睾丸、卵巣、膵臓など）の機能が強化されます（A.F. Vozianov）。

インターフェロン人体のほぼすべての細胞によって形成されますが、その生成は主に血液細胞と骨髄細胞によって行われます。 インターフェロンの合成は抗原刺激の影響下で起こりますが、これらの化合物の非常に低濃度は通常、骨髄、気管支、消化管のさまざまな器官、皮膚などに存在します。 インターフェロン合成のレベルは、急速に分裂している細胞よりも非分裂細胞の方が常に高くなります。

サイトカインは、ほぼすべての免疫細胞によって産生される低分子量のタンパク質物質です。 それらは免疫系内で独特の化学メディエーターとして機能します。 しかし、造血、系間シグナル伝達のプロセスに参加し、他の器官や系の細胞と相互作用する能力があり、それによって一定の内部環境を維持することができるため、それらを単なる免疫因子と呼ぶことはできません。 これらの物質は炎症反応や過敏反応を制御し、特定の条件下では身体自身の組織への損傷に寄与します。

サイトカインは、免疫系の保護機能の実行に必要な炎症プロセスの重要な構成要素です。 炎症誘発性サイトカイン、成長因子、およびケモカインは、これらの反応の進行に関与します。 ただし、場合によっては、炎症過程を抑制して封じ込める必要があります。 これには抗炎症性サイトカインがあります。

一般的なプロパティ

サイトカインは細胞膜上の受容体に結合し、細胞が刺激されてその機能を発揮します。

すべてのサイトカインには、それぞれ独自の特性があるだけでなく、共通の機能的特徴もあります。

• それらの機能を実行するために、それらは細胞膜上の特定の受容体に結合します。
• それらの中には、さまざまな標的細胞と相互作用するものもあれば、特定の細胞株とのみ相互作用するものもあります。
• これらの物質の合成は衝動的に行われます。 それらはかなり短い半減期と短い作用持続時間を持っています。
• サイトカインは非常に低濃度で効果を発揮します。
• これらは局所的な反応を引き起こしたり、全身的な影響を及ぼしたりする可能性があります。
• サイトカインは相互作用します。 したがって、一方が他方の活動に影響を与え、刺激したり、強化したり、弱めたりすることができます。
• それらは、重複する冗長な機能によって特徴付けられます（いくつかのサイトカインが同じ効果を生み出します）。
• 同じ細胞が異なるサイトカインを産生することができます。
• 1 種類のサイトカインが異なる細胞によって産生される場合があります。

炎症誘発性サイトカイン

炎症促進活性を持つサイトカインは、感染性病原体の損傷または侵入の結果として体内で分泌され始めます。 これらは、活性化されたリンパ球、単球細胞、樹状細胞などによって産生されます。このグループのサイトカインの最も重要な代表的なものは次のとおりです。

• インターロイキン-1;
• インターロイキン-6;
• 腫瘍壊死因子α。
• インターロイキン-17および18。

炎症反応に関与するサイトカインは非常に迅速に合成され、病巣に分泌されます。 それらは1時間以内にそこに現れ、効果を発揮し始め、炎症領域を形成します。

• 炎症因子に敏感な膜受容体の発現を誘導します。
• 血流から病巣への白血球の移動を促進します。
• 同様の効果を持つ他のサイトカインの合成を刺激します。
• 発熱を引き起こす。
• 炎症の急性期におけるタンパク質物質の産生を増加させる。
• 神経系と内分泌腺の活動を活性化します。

これらの物質は高濃度では病理学的反応を引き起こす可能性があることに注意してください。 最も顕著な例は敗血症性ショックです。

インターロイキン 1 は、約 11 クラスのタンパク質分子を結合します。 そのうち 5 つは活性サイトカインですが、残りの機能は不明です。 体内のあらゆる細胞がインターロイキン 1 の標的になる可能性がありますが、次の細胞がインターロイキン 1 に対して最も感受性が高くなります。

• 血管内皮;
• 白血球;
• 軟骨細胞;
• 上皮細胞;
• 神経組織。

その影響により、体内では50種類以上の生体反応が起こります。 すべての炎症誘発性遺伝子を活性化し、白血球細胞の炎症部位への遊走を引き起こし、同時にその貪食活性と殺菌効果を高めます。 また、この領域の血管の緊張や血液循環にも影響を与えます。 さらに、インターロイキン 1 には複数の全身効果があります。

• 視床下部に影響を及ぼし、温度反応を引き起こします。
• 炎症過程の一般的な症状（一般的な脱力感、無力感、食欲不振、眠気）の発症に関与します。
• 強化します。
• 骨髄の造血帯からの顆粒球の放出を刺激します。
• 軟骨や骨組織が損傷すると、それらの破壊などを引き起こす可能性があります。

インターロイキン 6 は広範囲に作用するサイトカインです。 それは、局所炎症反応の複合体のほぼ全体の誘導に関与しますが、その効果はインターロイキン-1 や TNF-α よりも弱いです。 ただし、他のサイトカインの産生を増加させるのではなく、逆にそれを阻害するため、炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカインの反対の特性を組み合わせます。

腫瘍壊死因子αは、主に単球-マクロファージ系の細胞によって体内で産生されます。 このサイトカインはかなり広い範囲の活性を持っています。 これは、炎症誘発後に血液中に最初に出現します（すべての炎症誘発性サイトカインの中で）。 その効果はインターロイキン 1 の効果と似ていますが、より顕著です。 また、接着分子の発現、さまざまな炎症因子の合成を促進し、白血球の運動を促進し、活性化します。 さらに、食細胞の細菌能力を高め、線維芽細胞の成長と発達を刺激します。 TNF-α の局所濃度が増加すると組織損傷が発生し、血液中の TNF-α 濃度が増加すると重度の毒性作用が発生します。

抗炎症性サイトカイン

炎症反応を引き起こす因子の存在に伴い、人体は炎症反応を抑制するサイトカインを生成します。 それらの間の関係は、病理学的プロセスの経過だけでなく、その結果もそれに依存するため、炎症の発生と進行を制御する上で重要な点です。 このグループのサイトカインの主な代表例は次のとおりです。

• インターロイキン-4;
• インターロイキン-10;
• インターロイキン-13;
• トランスフォーミング成長因子ベータ。

インターロイキン 4 は、2 型ヘルパー T 細胞によって産生されます。 これはγ-インターフェロンのアンタゴニストであり、TNF-α、インターロイキン-1、インターロイキン-6の分泌を抑制し、マクロファージとTリンパ球の活性を阻害します。 他のサイトカインと一緒に、組織の好塩基球の増殖を促進します。

また、2 型ヘルパー T 細胞はインターロイキン 10 および 13 を生成します。これらは炎症の発症に関与するサイトカインの合成を減少させ、マスト細胞と B リンパ球の増殖を増加させます。 その結果、細胞性免疫が抑制され、体液性免疫が刺激されます（抗体産生）。

トランスフォーミング成長因子ベータは、マクロファージやリンパ球などのさまざまな種類の細胞によって合成されます。 その主な機能は、T リンパ球、マクロファージ、好中球、ナチュラル キラー細胞の活性と増殖を抑制することであると考えられています。 コラーゲン合成を促進することで免疫反応を阻害し、体内の修復プロセスを刺激します。

結論

インターロイキン 13 は、炎症過程を抑制するサイトカインです。

体内におけるサイトカインの役割は非常に重要です。 これらの物質の多様な調節特性を考慮すると、これらの物質の不十分または過剰な分泌がさまざまな病気や病理学的過程において重要であることが明らかになります。 現在、サイトカインとその受容体に基づいた薬剤が開発されており、腫瘍学、移植学、その他の医学分野で使用されています。