10030 0

Proinflamatorni citokini

U grupu proinflamatornih citokina koji su posebno važni u patogenezi upalnih reumatskih bolesti spadaju TNF-α, IL-1, IL-6 i IL-8. TNF-α i IL-1 se sintetiziraju paralelno, imaju sposobnost da induciraju jedni druge i pokazuju brojne zajedničke efekte.

TNF-α svojom strukturom podsjeća na transmembranske molekule, a sintetiziraju ga monociti, makrofagi i limfociti pod utjecajem endotoksina, virusa i drugih citokina. Postoje dva tipa TNF receptora na ciljnim ćelijama. Otkriven je rastvorljivi oblik receptora koji je takođe uključen u realizaciju bioloških efekata TNF-α. TNF-α je veoma važan proinflamatorni citokin, koji takođe učestvuje u razvoju kaheksije kod malignih neoplazmi. Značajno povećanje koncentracije TNF-α nalazi se kod pacijenata sa sepsom i korelira s lošom prognozom.

TNF-alfa, zajedno sa IL-1, igra važnu ulogu u destrukciji hrskavice kod RA. Međutim, kod SLE, smanjena proizvodnja TNF-α povezana je s prijenosom HLA-DR4 i niskom incidencom nefritisa. Davanje rekombinantnog TNF-α miševima sa spontano razvijajućim bolestima sličnim lupusu (NZBxNZW F1) potiskuje aktivnost bolesti. Dakle, TNF-α može biti uključen u razvoj i prevenciju autoimune patologije.

IL-1 porodica se sastoji od tri molekula: IL-1 α, IL-1 β i antagonista IL-1 receptora. IL-1 α i IL-1 β sintetiziraju makrofagi i monociti, kao i EC, epitelne ćelije, fibroblasti, aktivirani T-limfociti itd. U ovom slučaju, IL-1 β se može naći u ekstracelularnom prostoru, a IL-1 α postoji pretežno u obliku vezanom za membranu.

Opisana su dva tipa IL-1 receptora: tip 1 IL-1R je prisutan na T ćelijama, EC, fibroblastima, dok je tip II eksprimiran na B ćelijama, monocitima i neutrofilima (S. K. Dower i J. E. Smith, 1990). Ekspresiju EE-1B potiskuje TGF-β, koji određuje imunosupresivnu aktivnost ovog citokina. IL-1 ispoljava ne samo lokalne, već i sistemske efekte, koji uključuju groznicu, slabost mišića, sintezu proteina akutne faze (zajedno sa IL-6 i IL-11) i mnoge druge (C. A. Dinarello, 1989; E. L. Nasonov, 1987 )

IL-6 sintetiziraju mnoge stanice, uključujući sinovijalne ćelije zglobova, i stimulira stvaranje IL-1 i TNF-alfa. IL-6 je uključen u diferencijaciju stimuliranih B limfocita u plazma ćelije koje luče imunoglobulin i regulaciju odgovora akutne faze (T. Hirano et al., 1990). Povećanje koncentracije IL-6 u serumu je otkriveno kod mnogih upalnih bolesti, što je u korelaciji sa laboratorijskim markerima upalne aktivnosti: ESR i posebno koncentracijom CRP. Visok nivo IL-6 u serumu je utvrđen u sistemska varijanta (Still-ova bolest) juvenilnog hroničnog artritisa, kod RA, u likvoru kod lupus cerebrovaskulitisa, u sinovijalnoj tečnosti kod RA.

Nivoi IL-6 u serumu koreliraju sa težinom procesa kod mijeloma. Hiperprodukcija IL-6 igra važnu ulogu u nastanku hipergamaglobulinemije i proizvodnji autoantitijela kod atrijalnog miksoma, lokalnoj sintezi RF kod RA i sintezi autoantitijela kod SLE. Pretpostavlja se da RA i mijelom spadaju u takozvane ljudske bolesti zavisne od IL-6. IL-6 ubrzava napredovanje procesa kod miševa NZB/NZW F1 sa sindromom sličnim lupusu (B. K. Finch et al., 1994). Primjena monoklonskih antitijela na IL-6 potiskuje aktivnost procesa u PA (D. Wendling et al. 1993) i progresiju bolesti kod NZB/NZW F1 miševa (B. K. Finch et al. 1994).

IL-8(4q12-q21 faktor monocita) je član porodice peptida sa mol. težine 8 kD, uključen u specifičnu hemotaksiju, regulaciju upale i rast ćelija (M. Baggiolini et al., 1989). IL-8 izaziva aktivaciju T-limfocita i neutrofila, kemotaksiju i stvaranje edema, potiskuje adheziju neutrofila na EC-ove aktivirane citokinom i na taj način smanjuje neutrofilima posredovano oštećenje EC-a u zoni upale. TNF-α i IL-1 stimulišu sintezu IL-8 od strane monocita, makrofaga, EC, fibroblasta i drugih ćelija. Vjeruje se da IL-8 igra važnu ulogu u razvoju artritisa usmjeravajući kretanje neutrofila u zglobnu šupljinu. Osim toga, IL-8 pojačava funkcionalnu aktivnost neutrofila, uključujući ekspresiju molekula adhezije, formiranje kisikovih radikala i oslobađanje lizosomalnih enzima.

Faktori rasta i diferencijacije

Faktori rasta i diferencijacije, čija svojstva, uz trombocitne i epidermalne faktore rasta, TGF-β i faktor rasta fibroblasta, itd., posjeduju neki citokini, igraju važnu ulogu u proliferaciji fibroblasta i angiogenezi kod kroničnih ljudskih bolesti. uključujući reumatske bolesti. Također se vjeruje da je TGF-β uključen u razvoj akutne upale.

Faktor rasta koji potiče od trombocita sintetiziraju uglavnom trombociti i u manjoj mjeri makrofagi, endotelne i druge stanice. Epidermalni faktor rasta proizvode mnoge ćelije i, zajedno sa faktorom rasta fibroblasta, igra važnu ulogu u angiogenezi. Osim toga, oba ova faktora induciraju proliferaciju i rast različitih epitelnih i mezenhimalnih stanica. Utvrđeno je da su ovi faktori rasta prisutni u sinovijalnoj tečnosti kod RA i da ih sintetišu sinovijalni makrofagi.

Pretpostavlja se da je proliferacija sinovijalnih fibroblasta reumatoidnog sinovijuma povezana sa djelovanjem sva tri ova faktora rasta, a nagli porast rasta novih kapilara u reumatoidnoj sinoniji je povezan s utjecajem posljednja dva. Fibroza tkiva, karakteristična karakteristika SSc, vjerovatno je rezultat nekontrolirane proizvodnje trombocitnih faktora rasta, epidermalnih faktora rasta i faktora rasta fibroblasta.

TGF-R, koji ima i proupalno i protuupalno djelovanje, od velike je važnosti u razvoju reumatskih bolesti (W. A. ​​Border i N. Noble, 1994). TGF-beta stimuliše nakupljanje monocita u tkivima, reguliše funkcionalnu aktivnost limfocita i makrofaga i stimuliše fibrozu tkiva. Važno je napomenuti da, u zavisnosti od prisustva drugih citokina, TGF β je u stanju da potisne i stimuliše rast i diferencijaciju fibroblasta.

TGF-beta stimuliše sintezu kolagena i fibronektina fibroblastima, dok IF-γ i TNF-α imaju suprotan efekat. U prisustvu faktora rasta koji potiče od trombocita, epidermalnog faktora rasta i faktora rasta fibroblasta, TGF-β potiskuje sintezu kolagenaze i drugih neutralnih proteaza i povećava proizvodnju inhibitora ovih enzima. Predloženo je učešće TGF-β u razvoju fibroze kod SSc. Pokazalo se da monociti koji infiltriraju kožu i tkiva SSc sadrže TGF-beta mRNA. Osim toga, TGF-β je prisutan u području dermalne fibroze blizu fibroblasta.

Važna osobina TGF-β je sposobnost da modulira određene aktivnosti monocita i limfocita. Pokazalo se da je TGF-β najmoćniji trenutno poznati hemotaktički agens za monocite, izaziva povećanu ekspresiju, ali inhibira sintezu citokina, potiskuje IL-1 induciranu proliferaciju T-limfocita, rast i sintezu imunoglobulina B- limfocita, inhibira NK aktivnost -ćelije. S jedne strane, TGF-β, izazivajući nakupljanje monocita, oticanje, crvenilo i hiperplaziju sinovijalnih fibroblasta, izaziva razvoj upale, as druge strane ima sposobnost da smanji ekspresiju HLA-Dr i sinteza kisikovih radikala od strane monocita.

E.L. Nasonov

Citokini su oko 100 kompleksnih proteina uključenih u mnoge imunološke i upalne procese u ljudskom tijelu. Ne akumuliraju se u stanicama koje ih proizvode i brzo se sintetiziraju i izlučuju.

Citokini koji pravilno funkcionišu osiguravaju nesmetano i efikasno funkcionisanje imunog sistema. Njihova karakteristična karakteristika je svestranost djelovanja. U većini slučajeva pokazuju kaskadni efekat koji se zasniva na međusobnoj nezavisnoj sintezi drugih citokina. Upalni proces koji se razvija kontroliraju međusobno povezani proinflamatorni citokini.

Šta su citokini

Citokini su velika grupa regulatornih proteina čija se molekulska težina kreće od 15 do 25 kDa (kilodalton je atomska jedinica mase). Oni djeluju kao međućelijski signalni posrednici. Njihova karakteristična karakteristika je prijenos informacija između ćelija na kratkim udaljenostima. Oni su uključeni u kontrolu ključnih životnih procesa u tijelu. Oni su odgovorni za početak proliferacija, tj. proces umnožavanja stanica, nakon čega slijedi njihova diferencijacija, rast, aktivnost i apoptoza. Citokini određuju humoralne i ćelijske faze imunološkog odgovora.

Citokini se mogu smatrati vrstom hormoni imunog sistema. Ostala svojstva ovih proteina uključuju, posebno, sposobnost da utiču na energetsku ravnotežu tela kroz promene u apetitu i brzini metabolizma, efekte na raspoloženje, na funkcije i strukture kardiovaskularnog sistema i povećanu pospanost.

Posebnu pažnju treba obratiti na proinflamatorni i antiinflamatorni citokini. Prevladavanje prvih dovodi do upalne reakcije s povišenom temperaturom, povećanom frekvencijom disanja i leukocitozom. Drugi imaju prednost u stvaranju protuupalnog odgovora.

Karakteristike citokina

Glavne karakteristike citokina:

• redundantnost- sposobnost da se proizvede isti efekat
• pliotropija– sposobnost uticaja na različite tipove ćelija i izazivanja različitih akcija u njima
• sinergija- interakcija
• indukcija kaskade pozitivnih i negativnih povratnih informacija
• antagonizam– međusobno blokiranje efekata delovanja

Citokini i njihov utjecaj na druge stanice

Citokini posebno djeluju na:

• B limfociti su ćelije imunog sistema odgovorne za humoralni imuni odgovor, tj. proizvodnja antitijela;
• T limfociti su ćelije imunog sistema odgovorne za ćelijski imuni odgovor; proizvode, posebno, Th1 i Th2 limfocite, između kojih se opaža antagonizam; Th1 podržava ćelijski odgovor i Th2 humoralni odgovor; Th1 citokini negativno utiču na razvoj Th2, i obrnuto;
• NK ćelije su grupa ćelija imunog sistema koje su odgovorne za fenomene prirodne citotoksičnosti (toksični efekti na citokine koji ne zahtevaju stimulaciju specifičnih mehanizama u vidu antitela);
• Monociti su morfološki elementi krvi, zovu se bela krvna zrnca;
• Makrofagi su populacija ćelija u imunološkom sistemu koje potiču od prekursora krvnih monocita; djeluju kako u procesima urođenog imuniteta tako i stečenog (prilagodljivog);
• Granulociti su vrsta bijelih krvnih stanica koje pokazuju svojstva fagocita, što treba shvatiti kao sposobnost apsorpcije i uništavanja bakterija, mrtvih stanica i nekih virusa.

Proinflamatorni citokini

Proinflamatorni citokini sudjeluju u regulaciji imunološkog odgovora i hematopoeze (proces proizvodnje i diferencijacije morfotskih krvnih elemenata) i iniciraju razvoj upalnog odgovora. Često se nazivaju imunotransmiterima.

Glavni proinflamatorni citokini uključuju:

• TNF ili faktor nekroze tumora, koji se ranije zvao kekqing. Pod ovim imenom postoji grupa proteina koji određuju aktivnost limfocita. Mogu izazvati apoptozu, prirodni proces programirane smrti ćelija raka. TNF-α i TNF-β su izolovani.
• IL-1, tj. interleukin 1. Jedan je od glavnih regulatora upalnog imunološkog odgovora. Posebno aktivan kod intestinalnih inflamatornih reakcija. Među njegovih 10 varijeteta izdvajaju se IL-1α, IL-1β, IL-1γ. Trenutno se opisuje kao interleukin 18.
• IL-6, odnosno interleukin 6, koji ima pleiotropni ili višesmjerni učinak. Njegova koncentracija je povećana u serumu pacijenata sa ulceroznim kolitisom. Stimuliše hematopoezu, pokazujući sinergiju sa interleukinom 3. Stimuliše diferencijaciju B limfocita u plazma ćelije.

Protuupalni citokini

Protuupalni citokini smanjuju inflamatorni odgovor potiskivanjem proizvodnje proupalnih citokina od strane monocita i makrofaga, posebno IL-1, IL-6, IL-8.

Među glavnim protuupalnim citokinima posebno se spominju IL-10, odnosno interleukin 10 (faktor koji inhibira sintezu citokina), IL 13, IL 4, koji kao rezultat indukcije lučenje citokina koji utiču na hematopoezu, pozitivno utiče na proizvodnju krvnih zrnaca.

U slučaju neuspjeha lokalnih zaštitnih reakcija razvija se upalna reakcija, povećava se sinteza citokina, oni ulaze u cirkulaciju, a njihovo djelovanje se manifestira na sistemskom nivou. Sistemska upalna reakcija ili odgovor akutne faze počinje na nivou tijela. Istovremeno, proinflamatorni citokini utiču na gotovo sve organe i sisteme tela uključene u regulaciju homeostaze.

Dejstvo proinflamatornih citokina na centralni nervni sistem dovodi do smanjenja apetita i promene u celokupnom kompleksu bihejvioralnih reakcija. Privremeni prekid potrage za hranom i smanjenje seksualne aktivnosti blagotvorno je u smislu uštede energije za samo jedan zadatak - borbu protiv invazivnog patogena. Taj signal daju citokini, jer njihov ulazak u cirkulaciju svakako znači da lokalna odbrana nije uspjela da se izbori sa patogenom i potreban je sistemski upalni odgovor. Jedna od prvih manifestacija sistemskog inflamatornog odgovora, povezanog s djelovanjem citokina na termoregulacijski centar hipotalamusa, je povećanje tjelesne temperature. Povećanje temperature jedna je od učinkovitih zaštitnih reakcija, jer se na povišenim temperaturama smanjuje sposobnost reprodukcije nekih bakterija, a naprotiv, povećava se proliferacija limfocita.

U jetri se pod uticajem citokina povećava sinteza proteina akutne faze i komponenti sistema komplementa, neophodnih za borbu protiv patogena, ali se istovremeno smanjuje sinteza albumina. Odnosno, na nivou regulacije ekspresije pojedinačnih gena, citokini usmjeravaju energetske tokove, birajući samo ono što je potrebno za razvoj zaštitnih reakcija. Po svemu sudeći, takav regulatorni sistem je formiran evolucijski i ima bezuslovne koristi za najoptimalniji zaštitni odgovor makroorganizma. Još jedan primjer selektivnog djelovanja citokina je promjena jonskog sastava krvne plazme tokom razvoja sistemskog inflamatornog odgovora. U ovom slučaju se smanjuje nivo iona gvožđa, ali se povećava nivo iona cinka, ali je poznato da lišavanje bakterijske ćelije iona gvožđa znači smanjenje njenog proliferativnog potencijala (na tome se zasniva dejstvo laktoferina). S druge strane, povećanje nivoa cinka neophodno je za normalno funkcionisanje imunog sistema, a posebno je neophodno za stvaranje biološki aktivnog serumskog timusnog faktora - jednog od glavnih hormona timusa koji obezbeđuje diferencijaciju limfocita. Utjecaj citokina na hematopoetski sistem povezan je sa značajnom aktivacijom hematopoeze. Povećanje broja leukocita, naravno, neophodno je da bi se povećao broj ćelija koje direktno ubijaju patogene i da bi se nadoknadio gubitak neutrofilnih granulocita u žarištu gnojne upale. Djelovanje na sistem zgrušavanja krvi usmjereno je na poboljšanje koagulacije, što je neophodno za zaustavljanje krvarenja i direktno blokiranje patogena. Konačno, unutar imunološkog sistema, citokini posreduju u odnosu između nespecifičnih odbrambenih reakcija i specifičnog imuniteta, djelujući u oba smjera. Dakle, na nivou organizma, citokini komuniciraju između imunološkog, nervnog, endokrinog, hematopoetskog i drugih sistema i služe da ih uključe u organizaciju i regulaciju jedne zaštitne reakcije. Citokini služe kao organizacioni sistem koji formira i reguliše čitav kompleks zaštitnih reakcija organizma tokom unošenja patogena. Prikazani podaci jasno ukazuju da se koncept zaštitnih reakcija ne može ograničiti samo na učešće mehanizama nespecifične rezistencije i specifičnog imunološkog odgovora. Cijelo tijelo i svi sistemi koji na prvi pogled nisu vezani za održavanje imuniteta učestvuju u jednoj zaštitnoj reakciji. Povećanje nivoa citokina ne može se nastaviti nekontrolisano, jer hiperprodukcija citokina uzrokuje razvoj niza patoloških stanja, posebno septičkog šoka. Pojava citokina u krvotoku odmah dovodi do povećanja sinteze steroidnih hormona, pri čemu IL-1 i drugi proinflamatorni citokini uzrokuju i povećanu sintezu oslobađajućih faktora i stimulaciju proizvodnje hormona ćelijama kore nadbubrežne žlijezde. Steroidni hormoni, poznati kao jedni od najmoćnijih imunosupresiva, blokiraju sintezu citokina i ne dozvoljavaju da njihov nivo pređe granične vrijednosti. Ovo je efikasan mehanizam negativne povratne sprege za kontrolu prekomjerne proizvodnje citokina. Međutim, u nekim slučajevima nivoi citokina premašuju fiziološke koncentracije. Citokini u niskim koncentracijama potrebni su za pravilno formiranje lokalne upale, veće doze izazivaju razvoj sistemskog upalnog odgovora, ali patološki visoke koncentracije dovode do stanja septičkog šoka i smrti organizma.

Proinflamatorni citokini se sintetišu, izlučuju i deluju preko svojih receptora na ciljne ćelije u ranoj fazi upale, učestvujući u pokretanju specifičnog imunog odgovora, kao i u njegovoj efektornoj fazi. U nastavku dajemo kratak opis glavnih proinflamatornih citokina.

IL-1 - spoj koji se izlučuje nakon antigenske stimulacije od strane monocita, makrofaga, Langerhansovih ćelija, dendritskih ćelija, keratinocita, moždanih astrocita i mikroglije, endotela, epitela, mezotelnih ćelija, fibroblasta, NK limfocita, neutrofila, B limfocita, glatkih mišićnih ćelija Sertodiga itd. Otprilike 10% bazofila i mastocita također proizvodi IL-1. Ove činjenice ukazuju da se IL-1 može izlučiti direktno u krv, tkivnu tečnost i limfu. Sve stanice u kojima se proizvodi ovaj citokin nisu sposobne za spontanu sintezu IL-1 i reagiraju njegovom proizvodnjom i izlučivanjem kao odgovor na djelovanje infektivnih i upalnih agenasa, mikrobnih toksina, raznih citokina, aktivnih fragmenata komplementa, neke aktivne koagulacije krvi. faktori i drugi. U figurativnom izrazu A. Bellaua, IL-1 je porodica molekula za sve prilike. IL-1 je podijeljen na 2 frakcije - a i b, koje su produkti različitih gena, ali imaju slična biološka svojstva. Oba ova oblika nastaju od odgovarajućih molekula prekursora iste molekulske težine - 31 kDa. Kao rezultat biohemijskih transformacija, na kraju nastaju jednolančani biološki aktivni polipeptidi molekulske težine 17,5 kDa. Gotovo sav IL-1a ostaje unutar ćelije ili je vezan za membranu. Za razliku od IL-1a, IL-1b aktivno luče ćelije i glavni je sekretorni oblik IL-1 kod ljudi. Istovremeno, oba interleukina imaju isti spektar biološke aktivnosti i takmiče se za vezivanje za isti receptor. Treba, međutim, imati u vidu da je IL-1a uglavnom medijator lokalnih zaštitnih reakcija, dok IL-1b djeluje i na lokalnom i na sistemskom nivou. Eksperimenti sa rekombinantnim IL-1 pokazali su da ovaj citokin ima najmanje 50 različitih funkcija, a meta su ćelije gotovo svih organa i tkiva. Efekat IL-1 je uglavnom usmeren na Th1, iako je sposoban da stimuliše Th2 i B limfocite. U koštanoj srži, pod njegovim uticajem, povećava se broj hematopoetskih ćelija u fazi mitoze. IL-1 može djelovati na neutrofile tako što povećava njihovu pokretljivost i time potiče fagocitozu. Ovaj citokin je uključen u regulaciju funkcija endotela i sistema koagulacije krvi, izazivajući prokoagulantnu aktivnost, sintezu proinflamatornih citokina i ekspresiju na površini endotela adhezivnih molekula koji osiguravaju valjanje i vezivanje neutrofila i limfocita. , što rezultira razvojem leukopenije i neutropenije u vaskularnom krevetu. Djelujući na stanice jetre, stimulira stvaranje proteina akutne faze. Utvrđeno je da je IL-1 glavni posrednik razvoja lokalne upale i odgovora akutne faze na tjelesnom nivou. Osim toga, ubrzava rast krvnih žila nakon njihovog oštećenja. Pod uticajem IL-1, koncentracija gvožđa i cinka u krvi se smanjuje, a izlučivanje natrijuma povećava. Konačno, kao što je nedavno utvrđeno, IL-1 može povećati količinu cirkulirajućeg dušikovog oksida. Poznato je da potonji igra izuzetno važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, potiče dezagregaciju trombocita i pojačava fibrinolizu. Treba napomenuti da se pod uticajem IL-1 pojačava formiranje rozeta neutrofila i limfocita sa trombocitima, što igra važnu ulogu u sprovođenju nespecifične rezistencije, imuniteta i hemostaze (Yu.A. Vitkovsky). Sve ovo sugerira da IL-1 stimulira razvoj cijelog kompleksa zaštitnih reakcija tijela usmjerenih na ograničavanje širenja infekcije, eliminaciju invazijskih mikroorganizama i vraćanje integriteta oštećenih tkiva. IL-1 utiče na hondrocite, osteoklaste, fibroblaste i b-ćelije pankreasa. Pod njegovim uticajem povećava se lučenje insulina, ACTH i kortizola. Dodavanje IL-1b ili TNFa u primarnu ćelijsku kulturu hipofize smanjuje lučenje hormona koji stimulira štitnjaču.

IL-1 se proizvodi u centralnom nervnom sistemu, gdje može djelovati kao posrednik. Pod uticajem IL-1 dolazi do sna, praćenog prisustvom a-ritma (sporotalasno spavanje). Takođe podstiče sintezu i lučenje faktora rasta nervnih vlakana od strane astrocita. Pokazalo se da se sadržaj IL-1 povećava tokom rada mišića. Pod uticajem IL-1 povećava se proizvodnja samog IL-1, kao i IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 i TNFa. Potonji, osim toga, inducira sintezu IL-1, IL-6 i IL-8.

Mnogi proinflamatorni efekti IL-1 se provode u kombinaciji sa TNFa i IL-6: izazivanje groznice, anoreksija, dejstvo na hematopoezu, učešće u nespecifičnoj antiinfektivnoj odbrani, lučenje proteina akutne faze i drugo (A.S. Simbirtsev ).

IL-6– monomer molekulske težine 19-34 kDa. Proizvode ga stimulisani monociti, makrofagi, endotelne ćelije, Th2, fibroblasti, hepatociti, Sertolijeve ćelije, ćelije nervnog sistema, tireociti, ćelije Langerhansovih ostrva itd. Zajedno sa IL-4 i IL-10 obezbeđuje rast i diferencijaciju B limfocita, pospješujući tranziciju potonjih u proizvođače antitijela. Osim toga, poput IL-1, stimulira hepatocite, što dovodi do stvaranja proteina akutne faze. IL-6 djeluje na hematopoetske progenitorne stanice i posebno stimulira megakariocitopoezu. Ovo jedinjenje ima antivirusnu aktivnost. Postoje citokini koji su dio porodice IL-6 - to su onkostatin M (OnM), inhibitorni faktor leukemije, cilijarni neurotropni faktor, kardiotropin-1. Njihov uticaj ne utiče na imuni sistem. Porodica IL-6 ima uticaj na embrionalne matične ćelije, izaziva hipertrofiju miokarda, sintezu BOM, održavanje proliferacije ćelija mijeloma i hematopoetskih prekursora, diferencijaciju makrofaga, osteoklasta, nervnih ćelija, povećanu trombocitopoezu itd.

Treba napomenuti da miševi sa ciljanom inaktivacijom (nokautom) gena koji kodira zajedničku komponentu receptora za citokine porodice IL-6 razvijaju brojne abnormalnosti u različitim sistemima tijela koje su nekompatibilne sa životom. Zajedno s poremećajem kardiogeneze u embrionima takvih miševa, dolazi do naglog smanjenja broja prekursora ćelija različitih hematopoetskih serija, kao i oštrog smanjenja veličine timusa. Ove činjenice ukazuju na izuzetan značaj IL-6 u regulaciji fizioloških funkcija (A.A. Yarilin).

Postoje vrlo složeni međusobni regulatorni odnosi između proinflamatornih citokina koji djeluju kao sinergisti. Dakle, IL-6 inhibira proizvodnju IL-1 i TNFa, iako su oba ova citokina induktori sinteze IL-6. Osim toga, IL-6, djelujući na hipotalamus-hipofizni sistem, dovodi do povećane proizvodnje kortizola, koji inhibira ekspresiju IL-6 gena, kao i gena drugih proinflamatornih citokina.

Porodica IL-6 takođe uključuje onkostatin M (OnM), ima izuzetno širok spektar delovanja. Njegova molekularna težina je 28 kDa. Utvrđeno je da OnM može inhibirati rast brojnih tumora. Pod njegovim uticajem stimuliše se stvaranje IL-6, aktivatora plazminogena, vazoaktivnih intestinalnih peptida i BOV. Iz navedenog proizilazi da OnM treba da igra važnu ulogu u regulaciji imunološkog odgovora, koagulaciji krvi i fibrinolizi.

IL-8 pripada takozvanoj porodici hemokina, koji stimulišu hemotaksiju i hemokinezu i broje do 60 pojedinačnih supstanci sa sopstvenim strukturnim i biološkim svojstvima. Zreli IL-8 postoji u nekoliko oblika, koji variraju u dužini polipeptidnog lanca. Formiranje jednog ili drugog oblika ovisi o specifičnim proteazama koje djeluju na N-terminus neglikoziliranog prekursorskog molekula. Ovisno o tome koje stanice sintetiziraju IL-8, on sadrži različit broj aminokiselina. Najveću biološku aktivnost ima oblik IL-8, koji se sastoji od 72 aminokiseline (A.S. Simbirtsev).

IL-8 oslobađaju polimorfonuklearni leukociti, monociti, makrofagi, megakariociti, neutrofili, T limfociti (Tx), fibroblasti, hondrociti, keratinociti, endotelne i epitelne ćelije, hepatociti i mikroglija.

Proizvodnja IL-8 nastaje kao odgovor na djelovanje biološki aktivnih spojeva, uključujući proinflamatorne citokine, kao i IL-2, IL-3, IL-5, GM-CSF, razne mitogene, lipopolisaharide, lektine, produkte razgradnje virusa, dok protuupalni citokini (IL-4, IL-10) smanjuju proizvodnju IL-8. Do njegovog aktiviranja i oslobađanja dolazi i pod uticajem trombina, aktivatora plazminogena, streptokinaze i tripsina, što ukazuje na blisku vezu između funkcije ovog citokina i hemostatskog sistema.

Sinteza IL-8 provodi se kao odgovor na djelovanje raznih endogenih ili egzogenih stimulansa koji nastaju na mjestu upale tijekom razvoja lokalne zaštitne reakcije na uvođenje patogenog agensa. U tom smislu, proizvodnja IL-8 ima mnogo zajedničkog sa drugim proinflamatornim citokinima. Istovremeno, sintezu IL-8 potiskuju steroidni hormoni, IL-4, IL-10, Ifa i Ifg.

IL-8 stimuliše hemotaksiju i hemokinezu neutrofila, bazofila, T limfocita (u manjoj meri) i keratinocita, izazivajući degranulaciju ovih ćelija. Kada se IL-8 primjenjuje intravaskularno, uočava se brza i teška granulocitopenija, koja je striktno praćena povećanjem nivoa neutrofila u perifernoj krvi. U tom slučaju neutrofili migriraju u jetru, slezenu, pluća, ali ne i u oštećena tkiva. Štaviše, eksperiment je pokazao da intravenska primjena IL-8 blokira migraciju neutrofila u intradermalna područja upale.

U nestimuliranim neutrofilima, IL-8 uzrokuje oslobađanje proteina povezanog s vitaminom B12 iz specifičnih granula i želatinaze iz sekretornih vezikula. Degranulacija azurofilnih granula u neutrofilima nastaje tek nakon njihove stimulacije citohalasinom-B. U tom slučaju se oslobađaju elastaza, mijeloperoksidaza, b-glukuronidaza i druge elastaze i dolazi do ekspresije adhezivnih molekula na membrani leukocita, osiguravajući interakciju neutrofila s endotelom. Treba napomenuti da IL-8 nije u stanju da izazove respiratorni udar, ali može pojačati efekat drugih hemokina na ovaj proces.

IL-8 je u stanju da stimuliše angiogenezu zbog aktivacije proliferativnih procesa u endotelnim ćelijama i ćelijama glatkih mišića, što igra važnu ulogu u obnavljanju tkiva. Osim toga, može potisnuti sintezu IgE koja se javlja pod utjecajem IL-4.

Očigledno, IL-8 igra važnu ulogu u lokalnom imunitetu sluzokože. Kod zdravih ljudi nalazi se u sekretima pljuvačnih, suznih, znojnih žlezda i u kolostrumu. Utvrđeno je da ćelije glatkih mišića u traheji ljudi mogu proizvesti male količine IL-8. Pod uticajem bradikinina, proizvodnja IL-8 se povećava 50 puta. Blokatori sinteze proteina inhibiraju sintezu IL-8. Postoje svi razlozi za vjerovanje da lokalni IL-8 osigurava tijek zaštitnih reakcija kada je izložen patogenoj flori u gornjim dišnim putevima.

IL-12 otkriven prije više od deset godina, ali su njegove osobine proučavane tek posljednjih godina. Proizvode ga makrofagi, monociti, neutrofili, dendritske ćelije i aktivirani B limfociti. U mnogo manjoj meri, IL-12 je sposoban da luči keratinocite, Langerhansove ćelije i B limfocite u mirovanju. Osim toga, proizvode ga mikroglijalne ćelije i astrociti, što zahtijeva njihovu suradnju. IL-12 je heterodimer koji se sastoji od dva kovalentno povezana polipeptidna lanca: teškog (45 kDa) i laganog (35 kDa). Biološka aktivnost je inherentna samo dimeru; svaki od pojedinačnih lanaca nema slična svojstva.

Ipak, glavne ciljne ćelije za IL-12 ostaju NK, T-limfociti (CD4+ i CD8+) i, u manjoj mjeri, B-limfociti. Može se smatrati da služi kao veza između makrofaga i monocita, promovišući povećanje aktivnosti Th1 i citotoksičnih ćelija. Dakle, ovaj citokin daje značajan doprinos pružanju antivirusne i antitumorske zaštite. Induktori sinteze IL-12 su mikrobne komponente i proinflamatorni citokini.

IL-12 je citokin koji vezuje heparin, što ukazuje na njegovu uključenost u proces hemostaze.

Posljednjih godina pokazalo se da je IL-12 ključni citokin za jačanje imunoloških odgovora posredovanih ćelijama i efikasnu antiinfektivnu odbranu protiv virusa, bakterija, gljivica i protozoa. Zaštitni efekti IL-12 u infekcijama posredovani su mehanizmima zavisnim od Ifg, povećanom proizvodnjom dušikovog oksida i infiltracijom T-ćelija. Međutim, njegov glavni učinak je sinteza Ifg. Potonji, akumulirajući se u tijelu, potiče sintezu IL-12 od strane makrofaga. Najvažnija funkcija IL-12 je usmjeravanje diferencijacije Tx0 prema Th1. U ovom procesu, IL-12 je sinergist Ifg. U međuvremenu, nakon diferencijacije, Th1 više ne zahtijeva IL-12 kao kostimulacijski molekul. Priroda imunološkog odgovora u velikoj mjeri ovisi o IL-12: da li će se razviti prema ćelijskom ili humoralnom imunitetu.

Jedna od najvažnijih funkcija IL-12 je naglo povećanje diferencijacije B limfocita u ćelije koje proizvode antitijela. Ovaj citokin se koristi za liječenje pacijenata s alergijama i bronhijalnom astmom.

IL-12 ima inhibitorni efekat na proizvodnju IL-4 memorijskim T limfocitima, posredovano preko APC. Zauzvrat, IL-4 potiskuje proizvodnju i lučenje IL-12.

IL-12 sinergisti su IL-2 i IL-7, iako oba ova citokina često djeluju na različite ciljne stanice. IL-10, tipičan protuupalni citokin koji inhibira Th1 funkciju, služi kao fiziološki antagonist i inhibitor IL-12.

IL-16– izlučuju T limfociti, uglavnom stimulirani CD4+, CD8+, eozinofilima i epitelnim stanicama bronha. Povećano lučenje IL-16 nađeno je kada su T ćelije tretirane histaminom. Po hemijskoj prirodi je homotetramer molekulske mase 56.000-80.000 D. Imunomodulatorni je i proinflamatorni citokin, jer je hemotaktički faktor za monocite i eozinofile, kao i T-limfocite (CD4+), njihovu adheziju.

Treba napomenuti da predtretman CD4+ rekombinantnog IL-16 potiskuje aktivnost promotora HIV-1 za približno 60%. Na osnovu gore navedenih činjenica, postavljena je hipoteza da se efekat IL-16 na replikaciju HIV-1 opaža na nivou virusne ekspresije.

IL-17 formirani od makrofaga. Trenutno je dobijen rekombinantni IL-17 i njegova svojstva su proučavana. Pokazalo se da pod uticajem IL-17, ljudski makrofagi intenzivno sintetiziraju i luče proinflamatorne citokine – IL-1b i TNFa, što direktno zavisi od doze citokina koji se proučava. Maksimalni efekat se primećuje otprilike 9 sati nakon početka inkubacije makrofaga sa rekombinantnim IL-17. Pored toga, IL-17 stimuliše sintezu i oslobađanje IL-6, IL-10, IL-12, PgE 2, RIL-1 antagonista i stromalizina. Protuupalni citokini IL-4 i IL-10 potpuno ukidaju oslobađanje IL-1b izazvano IL-17, dok GTFb 2 i IL-13 samo djelimično blokiraju ovaj efekat. IL-10 potiskuje inducibilno oslobađanje TNFa, dok IL-4, IL-13 i GTFb 2 suzbijaju lučenje ovog citokina u manjoj mjeri. Iznesene činjenice uvjerljivo ukazuju da IL-17 mora imati važnu ulogu u pokretanju i održavanju upalnog procesa.

IL-18 u smislu bioloških efekata, on je funkcionalna podrška i sinergist IL-12. Glavni proizvođači IL-18 su makrofagi i monociti. Njegova struktura je izuzetno slična IL-1. IL-18 se sintetiše kao neaktivni prekursorski molekul, koji zahteva učešće enzima koji konvertuje IL-1b da bi se pretvorio u njegov aktivni oblik.

Pod uticajem IL-18 povećava se antimikrobna otpornost organizma. Tokom bakterijske infekcije, IL-18, zajedno sa IL-12 ili Ifa/b, reguliše proizvodnju Ifg od strane Tx i NK ćelija i pojačava ekspresiju Fas liganda na NK i T limfocitima. Nedavno je otkriveno da je IL-18 aktivator CTL. Pod njegovim uticajem povećava se aktivnost CD8+ ćelija prema malignim tumorskim ćelijama.

Kao IL-12, IL-18 promovira preferencijalnu diferencijaciju Th0 do Th1. Osim toga, IL-18 dovodi do stvaranja GM-CSF i time pojačava leukopoezu i inhibira stvaranje osteoklasta.

IL-23 sastoji se od 2 podjedinice (p19 i p40) koje su dio IL-12. Pojedinačno, svaka od navedenih podjedinica nema biološku aktivnost, ali zajedno, kao i IL-12, pojačavaju proliferativnu aktivnost T-limfoblasta i izlučivanje Ifg. IL-23 ima slabiju aktivnost od IL-12.

TNF je polipeptid molekulske težine od oko 17 kDa (sastoji se od 157 aminokiselina) i podijeljen je na 2 frakcije - a i b. Obje frakcije imaju približno ista biološka svojstva i djeluju na iste ćelijske receptore. TNFa luče monociti i makrofagi, Th1, endotelne i glatke mišićne ćelije, keratinociti, NK limfociti, neutrofili, astrociti, osteoblasti itd. U manjoj mjeri TNFa proizvode neke tumorske ćelije. Glavni induktor sinteze TNFa je bakterijski lipopolisaharid, kao i druge komponente bakterijskog porijekla. Osim toga, sintezu i lučenje TNFa stimuliraju citokini: IL-1, IL-2, Ifa i b, GM-CSF, itd. Sintezu TNF inhibira Epstein-Barr virus, Ifa/b, IL-4 , IL-6, IL-10, G-CSF, TGFb, itd.

Glavna manifestacija biološke aktivnosti TNFa je njegov učinak na određene tumorske ćelije. U tom slučaju TNFa dovodi do razvoja hemoragijske nekroze i tromboze aferentnih krvnih sudova. Istovremeno, pod uticajem TNFa, povećava se prirodna citotoksičnost monocita, makrofaga i NK ćelija. Regresija tumorskih ćelija se posebno intenzivno javlja kombinovanim delovanjem TNFa i Ifg.

Pod uticajem TNFa, inhibira se sinteza lipoprotein kinaze, jednog od glavnih enzima koji reguliše lipogenezu.

TNFa, kao posrednik citotoksičnosti, sposoban je inhibirati proliferaciju, diferencijaciju i funkcionalnu aktivnost mnogih stanica.

TNFa je direktno uključen u imunološki odgovor. Ima izuzetno važnu ulogu u prvim trenucima upalne reakcije, jer aktivira endotel i potiče ekspresiju adhezivnih molekula, što dovodi do prianjanja granulocita na unutrašnju površinu žile. Pod uticajem TNFa dolazi do transendotelne migracije leukocita na mesto upale. Ovaj citokin aktivira granulocite, monocite i limfocite i inducira proizvodnju drugih proinflamatornih citokina - IL-1, IL-6, Ifg, GM-CSF, koji su sinergisti TNFa.

Nastao lokalno, TNFa na mjestu upale ili infektivnog procesa naglo povećava fagocitnu aktivnost monocita i neutrofila i, pojačavajući procese peroksidacije, potiče razvoj potpune fagocitoze. Djelujući zajedno sa IL-2, TNFa značajno povećava proizvodnju Ifg od strane T limfocita.

TNFa je također uključen u procese destrukcije i popravke, jer uzrokuje rast fibroblasta i stimulira angiogenezu.

Poslednjih godina ustanovljeno je da je TNF važan regulator hematopoeze. Direktno ili zajedno sa drugim citokinima, TNF utiče na sve vrste hematopoetskih ćelija.

Pod njegovim uticajem poboljšava se funkcija hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sistema, kao i nekih endokrinih žlezda - štitne žlezde, testisa, jajnika, pankreasa i drugih (A.F. Vozianov).

Interferoni formiraju gotovo sve stanice ljudskog tijela, ali njihovu proizvodnju uglavnom provode stanice krvi i koštane srži. Sinteza interferona odvija se pod utjecajem antigenske stimulacije, iako se vrlo mala koncentracija ovih spojeva može normalno naći u koštanoj srži, bronhima, različitim organima gastrointestinalnog trakta, koži i dr. Nivo sinteze interferona uvijek je viši u ćelijama koje se ne dijele nego u stanicama koje se brzo dijele.

Citokini su proteinske supstance niske molekularne težine koje proizvode gotovo sve imunološke stanice. Oni služe kao jedinstveni hemijski posrednici unutar imunološkog sistema. Ali oni se ne mogu nazvati samo imunološkim faktorima, jer sudjeluju u procesima hematopoeze, međusistemskom prijenosu signala i imaju sposobnost interakcije sa ćelijama drugih organa i sistema, što omogućava održavanje konstantnog unutrašnjeg okruženja. Ove supstance obezbeđuju kontrolu upalnih i reakcija preosetljivosti, a pod određenim uslovima doprinose oštećenju sopstvenih tkiva organizma.

Citokini su važne komponente upalnog procesa neophodne za realizaciju zaštitnih funkcija imunog sistema. U razvoju ovih reakcija učestvuju proinflamatorni citokini, faktori rasta i hemokini. Međutim, u nekim slučajevima potrebno je suzbiti i obuzdati upalni proces. Za to postoje protuupalni citokini.

Opća svojstva

Citokin se vezuje za receptor na ćelijskoj membrani, koji stimuliše ćeliju da obavlja svoju funkciju.

Svi citokini ne samo da imaju svoje individualne karakteristike, već imaju i zajedničke funkcionalne karakteristike:

• Da bi izvršili svoju funkciju, vezuju se za specifični receptor na ćelijskoj membrani.
• Neki od njih stupaju u interakciju s različitim ciljnim stanicama, drugi samo s određenim ćelijskim linijama.
• Sinteza ovih supstanci se odvija impulsivno. Imaju prilično kratko vrijeme poluraspada i kratko vrijeme djelovanja.
• Citokini su efikasni u vrlo niskim koncentracijama.
• Mogu izazvati lokalne reakcije ili imati sistemske efekte.
• Citokini međusobno djeluju. Dakle, jedan od njih može uticati na aktivnost drugog, stimulirajući je, jačajući ili slabeći.
• Karakteriziraju ih preklapajuće redundantne funkcije (nekoliko citokina proizvodi isti učinak).
• Ista ćelija je sposobna da proizvodi različite citokine.
• Različite ćelije mogu proizvesti jednu vrstu citokina.

Proinflamatorni citokini

Citokini s proupalnim djelovanjem počinju se lučiti u tijelu kao rezultat oštećenja ili prodiranja infektivnog agensa. Proizvode ih aktivirani limfociti, monocitne ćelije, dendritske ćelije itd. Najvažniji predstavnici ove grupe citokina su:

• interleukin-1;
• interleukin-6;
• faktor nekroze tumora α;
• interleukin-17 i 18.

Citokini odgovorni za upalni odgovor se vrlo brzo sintetiziraju i izlučuju u patološko žarište. Pojavljuju se tamo u roku od sat vremena i počinju djelovati, formirajući područje upale:

• indukuju ekspresiju membranskih receptora osjetljivih na inflamatorne faktore;
• poboljšati kretanje leukocita iz krvotoka do patološkog žarišta;
• stimuliraju sintezu drugih citokina sa sličnim efektima;
• izazvati groznicu;
• povećati proizvodnju proteinskih supstanci u akutnoj fazi upale;
• aktiviraju aktivnost nervnog sistema i endokrinih žlezda.

Treba napomenuti da u visokim koncentracijama ove tvari mogu izazvati patološke reakcije. Najupečatljiviji primjer je septički šok.

Interleukin-1 kombinuje oko 11 klasa proteinskih molekula. 5 od njih su aktivni citokini, funkcije ostalih su nepoznate. Bilo koja ćelija u telu može biti meta za interleukin-1, ali sledeće su najosjetljivije na njega:

• vaskularni endotel;
• leukociti;
• hondrociti;
• epitelne ćelije;
• nervnog tkiva.

Pod njegovim uticajem u organizmu se ostvaruje više od 50 vrsta bioloških reakcija. Aktivira sve proupalne gene, uzrokuje migraciju ćelija leukocita na mjesto upale, povećavajući njihovu fagocitnu aktivnost i baktericidno djelovanje. Takođe utiče na tonus krvnih sudova i cirkulaciju krvi u ovom području. Osim toga, interleukin-1 ima višestruko sistemsko djelovanje:

• utječe na hipotalamus i uzrokuje temperaturnu reakciju;
• sudjeluje u razvoju općih manifestacija upalnog procesa (opća slabost, adinamija, slab apetit, pospanost);
• poboljšava;
• stimulira oslobađanje granulocita iz hematopoetske zone koštane srži;
• kada su hrskavica i koštano tkivo oštećeni, to može uzrokovati njihovo uništenje itd.

Interleukin-6 je citokin širokog djelovanja. Učestvuje u indukciji gotovo čitavog kompleksa lokalnih upalnih reakcija, ali je njegovo djelovanje slabije od interleukina-1 ili TNF-α. Međutim, ne povećava proizvodnju drugih citokina, već je, naprotiv, inhibira, kombinujući na taj način suprotna svojstva pro- i anti-inflamatornih citokina.

Faktor nekroze tumora α proizvodi se u tijelu prvenstveno ćelijama monocitno-makrofagnog sistema. Ovaj citokin ima prilično širok spektar aktivnosti. Prvi se pojavljuje u krvi nakon indukcije upale (među svim proinflamatornim citokinima). Njegovo djelovanje je slično djelovanju interleukina-1, ali je izraženije. Također pojačava ekspresiju molekula adhezije, sintezu različitih inflamatornih faktora, ubrzava kretanje leukocita i aktivira ih. Osim toga, povećava bakterijski potencijal fagocita i stimulira rast i razvoj fibroblasta. S povećanom lokalnom koncentracijom TNF-α dolazi do oštećenja tkiva, a s povećanjem njegove koncentracije u krvi razvijaju se teški toksični efekti.

Protuupalni citokini

Uz postojanje faktora koji izazivaju upalni odgovor, ljudsko tijelo proizvodi citokine koji ga mogu potisnuti. Njihov odnos je važna točka u reguliranju nastanka i razvoja upale, jer od toga ovisi ne samo tijek patološkog procesa, već i njegov ishod. Glavni predstavnici ove grupe citokina su:

• interleukin-4;
• interleukin-10;
• interleukin-13;
• transformirajući faktor rasta beta.

Interleukin-4 proizvode T pomoćne ćelije tipa 2. On je antagonist γ-interferona, potiskuje lučenje TNF-α, interleukina-1, interleukina-6 i inhibira aktivnost makrofaga i T-limfocita. Zajedno sa drugim citokinima, potiče proliferaciju tkivnih bazofila.

Također, T-pomoćne ćelije tipa 2 proizvode interleukin-10 i 13, koji smanjuju sintezu citokina odgovornih za razvoj upale i povećavaju proliferaciju mastocita i B-limfocita. Kao rezultat toga, ćelijski imunitet je inhibiran i humoralni imunitet se stimulira (proizvodnja antitijela).

Transformirajući faktor rasta beta sintetiziraju različite vrste stanica, uključujući makrofage i limfocite. Smatra se da je njegova glavna funkcija suzbijanje aktivnosti i rasta T-limfocita, kao i makrofaga, neutrofila i prirodnih stanica ubojica. Inhibira imuni odgovor i stimuliše reparativne procese u organizmu pojačavajući sintezu kolagena.

Zaključak

Interleukin 13 je citokin koji suzbija upalni proces.

Uloga citokina u organizmu je veoma važna. S obzirom na njihova različita regulatorna svojstva, postaje jasno da je nedovoljna ili prekomjerna sekrecija ovih supstanci važna u raznim bolestima i patološkim procesima. Trenutno se razvijaju lijekovi na bazi citokina i njihovih receptora koji se koriste u onkologiji, transplantologiji i drugim granama medicine.