1

1 ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России», Саратов

В статье проведен анализ данных литературы по проблемам этиологии и патогенеза рака молочной железы, а также результатов собственных исследований авторов по изучению характера и механизмов развития паранеопластических расстройств при указанной патологии на основе комплексного обследования больных узловой и отечно-инфильтративной формами рака молочной железы. Авторы приходят к заключению, что в механизмах опухолевой прогрессии при указанной патологии важная роль должна быть отведена не только инициирующим механизмам онкогенной трансформации клеток, но и особенностям системных паранеопластических расстройств, влияющих на интенсивность элиминации опухолевых клеток и способствующих развитию опухолевой прогрессии.

рак молочной железы

канцерогенез

паранеопластические расстройства

1. Барсуков, В.Ю., Плохов В.Н., Чеснокова Н.П. Рак молочной железы: патофизиологические и клинические аспекты. - Саратов, 2007. - С. 268.

2. Барсуков В.Ю., Н.П.Чеснокова О патогенетической взаимосвязи активации процессов липопероксидации и усилении экспрессии HER2/neu в зоне неоплазии при отечно-инфильтративной форме рака молочной железы // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: материалы IV Международной ежегодной конференции «Белые ночи». - СПб., 2007. - С. 51.

3. Барсуков В.Ю., Плохов В.Н., Чеснокова Н.П. Закономерности паранеопластических расстройств при отечно-инфильтративной форме рака молочной железы // Современные проблемы науки и образования. - 2008. - №1. - С. 13-18.

4. Бернштейн, Л.М. Функциональная бивалентность эстрогенов и феномен переключения эстрогенного эффекта: роль в развитии возрастной патологии / Л.М. Бернштейн, Е.В. Цырлина, Т.Е. Порошина // Проблемы эндокриноло- гии. - 2002. - Т. 48. - С. 17-25.

5. Давыдов М.И., Аксель Е.М.// Вестник РОНЦ им. Блохина РАМН. - 2010. - №2(Прил.1). - С. 55-56. Отчет по онкологической службе Областного онкодиспансера г. Саратова за 2009 год - С. 7.

6. Злобнова О.А. Характеристика показателей красной и белой крови у больных раком молочной железы под влиянием комплексной цитостатической терапии // Материалы 71-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием: тезисы. - Саратов, 2010. - С. 44.

7. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / под общ. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова. - Саратов: Изд-во: СГМУ, 2011. - 600 с.

8. Копнин, Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста // Х Российский онкологический конгресс: материалы конгресса. - М., 2006. - С. 99-102.

9. Кочан Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - №3. - С. 32-36.

10. Лихтенштейн, А.В. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы / А.В. Лихтенштейн, В.С. Шапот // Патологическая физиология. - 1998. - №3. - С. 25-44.

11. Огнерубов, Н.А. Клинические и эндокринологические исследования при мастопатии и раке молочной железы / Н.А. Огнерубов, Н.Е. Кушлинский, И.А. Ткачева. - Воронеж, 1998. - 224 с.

12. Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Злобнова О.А. Закономерности изменений гормонального баланса в динамике опухолевой прогрессии у больных раком молочной железы // Успехи современного естествознания. - 2011. - №4. - С. 47-54.

13. Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Плохов В.Н. Факторы риска развития рака молочной железы // Успехи современного естествознания. - 2008. - №1. - С. 30-36.

14. Сравнительная оценка состояния иммунологических механизмов защиты при солитарном и синхронном билатеральном раке молочной железы / Н.П. Чеснокова, В.Ю. Барсуков, Т.Д. Селезнева, О.А. Злобнова // Успехи современного естествознания. - 2010. - №10. - С. 58-64.

15. Berns E.M.J.J. Oncogene amplification and prognosis in breast cancer: relationship with systemic treatment / E.M. J.J. Berns, J.A. Foekens, I.L. Van Staveren // Gene. - 1995. - Vol.159. - P. 11-18.

16. Triplenegаtive breast cancer: disease entity or title of convenience / L. Carey, E. Winer, G. Vialt, D. Cameron, L. Gianni // Nature Review Clinical Oncology, advance online publication 28 September. - 2010.

17. Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple negative breast cancer / B. Corkery, J. Crown, M. Clynes et al. // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20(5). - P. 862-867.

18. Neoadjuvant bevacizumab, docetaxel and capecitabine combination therapy for HER2/neu negative invasive breast cancer: efficacy and safety in a phase II pilot study / R. Greil, M. Moik, R. Reitsamer et al. // Europ. J. Surg. Oncol. - 2009. - Vol. 35(10). - P. 1048-1054.

Канцерогенез - это многоступенчатый процесс накопления изменений в геноме клеток, приводящий к появлению асоциальных клеток, характеризующихся морфологическим, функциональным, биохимическим атипизмом, автономным ростом, «ускользанием» клеток от гуморальных и нервных влияний.

Представления о молекулярно-клеточных механизмах онкогенной трансформации клеток претерпели значительную эволюцию на протяжении ряда последних десятилетий .

Как известно, инициирующими факторами малигнизации клеток различной морфофункциональной организации являются разнообразные по природе канцерогены химической, физической, биологической природы, в том числе вирусы, гормоны и генотоксические продукты их метаболизма .

Естественно, что при чрезвычайной гетерогенности этиологических факторов развития неоплазий не могла сформироваться достаточно быстро доминирующая концепция патогенеза онкогенной трансформации клеток: их активации или промоции, с последующей опухолевой прогрессией.

В ранних исследованиях по канцерогенезу делался акцент на эпигеномных механизмах развития неоплазий, и, безусловно, ряд положений этого направления носит не только исторический характер, но может быть в определенной степени ассоциирован с современными вирусо-генетической и онкогенной теориями канцерогенеза. К настоящему времени одной из ведущих концепций канцерогенеза является мутационная теория, согласно которой все канцерогены обладают мутагенной активностью, хотя не все мутагены являются канцерогенами.

В механизмах индукции канцерогенеза важная роль отводится онкогенным ДНК- и РНК-содержащим вирусам, способным инкорпорировать свою ДНК или ДНК-копию в геном хозяина с последующей возможной онкогенной трансформацией клетки в случае экспрессии протоонкогенов. Как известно, вирусо-генетическая теория Л.А. Зильбера явилась основой для формирования современной теории канцерогене- за - теории онкогенов, протоонкогенов и антионкогенов .

Установлено, что в опухолевой трансформации клеток, возникающей под влиянием различных индукторов канцерогенеза, принципиально участвуют следующие категории генов:

Онкогены- стимуляторы функций.

Гены роста и пролиферации клеток (Myc, Ras, Los, ABL и другие).

Антионкогены (потеря функции).

Гены, отвечающие за программированную смерть клетки (апоптоз):

Отменяющие программированную смерть: Bcl-2 (стимуляция функций);

Гены смерти клеток - р53 (потеря функции).

Онкогены как специфический химический материал, кодирующий информацию об определенном химическом продукте, впервые были идентифицированы в составе ретровирусов. Геном типичного не трансформирующего ретровируса представляет собой две молекулы односпиральной РНК. Основные гены вируса относятся к трем регионам: gag кодирует структурные белки вирион частицы, env- белки оболочки вириона, ген pol - несет информацию об обратной транскрипции. Последний обеспечивает образование ДНК-копии на матрице РНК-вируса.

В настоящее время очевидны следующие механизмы активации протоонкогенов:

Амплификация протоонкогенов, в результате чего резко возрастает их общая активность, что может привести к малигнизации клетки;

Мутации протоонкогенов, приводящие к их активации, и ингибиция антипротоонкогенов;

Транслокация протоонкогенов в локус с функционирующим промотором;

Аддукция промотора рядом с протоонкогеном. В качестве промотора могут выступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также мобильные генетические структуры, способные перемещаться и встраиваться в различные участки генома.

В геноме человека предполагается наличие около 100 протоонкогенов, выполняющих следующие функции:

Кодирование ростовых факторов, их рецепторов и пострецепторных передатчиков;

Кодирование блокаторов запрограммированной гибели клеток, контактного ингибирования пролиферации.

Трансформация протоонкогенов в онкогены приводит к их экспрессии и синтезу онкобелков. При этом онкобелки продуцируются перманентно в увеличенном количестве или в качественно измененном состоянии. Наряду с приведенными выше общепринятыми положениями канцерогенеза, в настоящее время сформулированы особенности молекулярно-клеточных механизмов онкогенной трансформации клеток и формирования их атипизма при тех или иных нозологических формах онкозаболеваний.

В данной статье предпринята попытка систематизировать сведения, касающиеся этиологических факторов, факторов риска и молекулярно-клеточных механизмов развития рака молочной железы, в частности роли системных паранеопластических расстройств в патогенезе опухолевой прогрессии при указанной патологии.

Рак молочной железы (РМЖ) - одно из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин. Заболеваемость РМЖ в России, как и в большинстве развитых стран мира, имеет тенденцию к неуклонному росту, занимая с 1985 г. первое место среди злокачественных новообразований у женщин. Так, в 2009 г. заболеваемость РМЖ составила 68,8 на 100 тысяч женского населения, что на 15 % выше по сравнению с показателями 2005 г. Показатель заболеваемости в 2009 году по Саратовской области увеличился и составил 77,8 на 100 тысяч женского населения .

Современная теория канцерогенеза протоонкогенов-онкогенов-антионкогенов находит реальное подтверждение в механизмах развития рака молочной железы, о чем свидетельствует экспрессия на мембранах малигнизированных клеток онкобелков, в частности, рецепторных белков к эстрогенам, прогестерону, соматостатину, к эпидермальному и инсулиноподобным факторам роста, к цитокинам и другим соединениям различной функциональной значимости. В настоящее время установлено, что рак молочной железы возникает при чрезмерной экспрессии онкобелков-переключателей клеточного цикла в случае трансформации протоонкогена PRADI в онкоген, а также ряда других онкогенов: erb B, myc, myb, H-ras, N-ras, K-ras .

Обнаружено, что количество онкогенов семейства Ras в клетках культуры рака молочной железы MCF-7 увеличено в 20 раз. При введении клонированного онкогена человека c-Ha-ras-1 в нормальные эпителиальные клетки мышей возникало развитие инвазивного рака молочной железы у бестимусных мышей.

Известно, что в случаях развития агрессивных опухолей молочной железы, не содержащих стероидных рецепторов, с прогностически неблагоприятным исходом обнаруживаются амплификация и усиленная экспрессия ряда онкогенов. Так, эстроген-рецепторнегативная раковая клетка молочной железы имеет на поверхности большое количество рецепторов к эпидермальному фактору роста. В первичных опухолях молочной железы чаще всего возникают мутации и экспрессия трех онкогенов Her2/neu, C-mys, Int-2, а также в супрессорных генах - гене Р53 и гене ретинобластомы RB .

Онкоген Her2 или с-erB/2 - человеческий аналог гена neu - гомологичен гену рецептора эпидермального фактора роста (с-erB/1). Белковый продукт гена Her2/neu/с-erbB/2-р185neu обладает тирозинкиназной активностью, является трас- мембранным рецептором, подобным рецептору эпидермального фактора роста. Оценка экспрессии и/или амплификации гена Her2/neu в опухолях 11408 больных раком молочной железы не выявила сколько-нибудь значительных различий между частотой амплификации и гиперэкспрессии указанного гена. Однако нет единой точки зрения относительно значения гена Her2/neu для безрецидивной выживаемости больных, а также прогнозирования реакции на эндокринную и химиотерапию . Тем не менее в проведенных нами исследованиях обнаружено, что наличие поверхностного рецептора Her2/neu выявлено у 20-30 % больных раком молочной железы с особенно плохим прогнозом .

По данным ряда авторов, установлено, что другой онкоген - с-mys экспрессируется в 17,1 % наблюдений первичного рака молочной железы и в 33 % - в группе больных с последующим развитием метаста- зов . Опухоли с экспрессированным с-mys-онкогеном у больных метастатическим раком молочной железы слабее реагируют на химиотерапию, а не на эндокринную терапию, чем опухоли с нормальным количеством копий с-mys.

Большую роль в механизмах индукции пролиферации при неоплазиях отводят онкобелкам - гомологам рецепторов ростовых стимуляторов, а также полирецепторным передатчикам, управляющим клеточным циклом. В последнем случае объектом действия онкобелков могут быть тирозиновые протеинкиназы, ГТФ-связывающие белки, ядерные транскрипционные факторы. Взаимодействие ростовых факторов с мембранными рецепторами приводит к каскаду внутриклеточных метаболических реакций - активации фосфолипазы С, инициирующей продукцию инозит-фосфатов и диацил-глицерин с последующим освобождением в цитозоль кальция и стимуляцией кальмодулин-зависимых протеинкиназ (PIP2-путь).

Под влиянием ростовых факторов (гормонов, цитокинов) возможна активация ГТФ-связывающих белков - G белков, ras- белков, RafI- связывающего белка, стимулирующих фосфорилирование митоген-активируемых протеинкиназ.

Финальные стадии процесса фосфорилирования контролируются в фазе G, белками-циклинами Е и Д, формирующими комплекс с продуктами генов клеточного деления (cdc) - протеинкиназой cdc2, запускающей репликацию ДНК. В фазе G2 индуцируется синтез циклинов В, связывающих протеинкиназу; cdc2, активируют ее и запускают митоз. После завершения митоза циклины разрушаются. Работа циклинов стимулируется С-протоонкогеном bcl и нарушается под воздействием антипротоонкогена р53, антициклиновых антител .

Нормальный рост молочной железы и ее развитие регулируются сложным взаимодействием многих гормонов и факторов роста. Клетки молочной железы сами секретируют некоторые из них и, таким образом, выполняют аутокринные функции. Кроме того, малигнизированные клетки молочной железы экспрессируют рецепторы многих полипептидных факторов и гормонов.

Точные биологические процессы, которые возникают в молочной железе и затем индуцируют канцерогенез, пока неизвестны. Ключ к пониманию этих процессов - в изучении жизнедеятельности нормальных клеток. Упомянутые гормоны и факторы роста играют важную роль в клеточном делении и развитии молочной железы, лактации, а при необходимости - в инвалюционных процессах в ней после прекращения функций.

В настоящее время одной из ведущих концепций рака молочной железы является точка зрения о важной роли усиленной гормональной стимуляции пролиферативных процессов при развитии неоплазии .

Детальное изучение характера нарушений гормонального баланса, в частности уровня эстрогенов, прогестерона, тиреоидных гормонов в патогенезе РМЖ предпринято нами в процессе комплексного обследования 154 пациенток, находившихся на стационарном лечении в онкологическом отделении НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Саратов-II» ОАО «РЖД» в период с 2009 по 2011 г., в динамике распространения неоплазии при узловой форме РМЖ . Результаты исследования уровня эстрогенов в крови больных узловой формой РМЖ позволили обнаружить, что на начальных стадиях опухолевого процесса (у пациентов без метастазов) уровень эстрадиола в крови не изменялся относительно таковых показателей группы контроля, в то же время отмечалось резкое снижение содержания в крови свободного эстриола и возрастание уровня прогестерона.

В динамике опухолевой прогрессии у пациентов с узловой формой РМЖ, но наличием регионарных метастазов отмечалось резкое увеличение содержания эстрадиола относительно группы контроля и пациентов с начальными стадиями развития заболевания. Уровень свободного эстриола у пациенток данной группы оставался стабильно низким. Уровень прогестерона снижался по отношению к эстрадиолу Исследование позволило выявить выраженные расстройства в метаболизме половых гормонов, проявляющиеся увеличением содержания в крови эстрадиола - высокоактивной фракции эстрогенов, а также снижением уровня эстриола - менее активного гормона - метаболита эстрадиола. Как оказалось, одним из проявлений гормонального дисбаланса при опухолевом процессе является закономерное снижение содержания в крови конкурентного ингибитора биологических эффектов эстрогенов - прогестерона, коррелирующее со стадией распространения неоплазии. Указанные сдвиги гормонального баланса наблюдались в разных возрастных группах пациентов больных раком молочной железы, достигая максимальных сдвигов в пре- и менопаузальный периоды.

Касаясь значимости нарушения баланса эстрогенов и прогестерона в инициации онкологического процесса, следует отметить, что указанным гормонам отводится роль промотора в индукции канцерогенеза при РМЖ. Итогами взаимодействия эстроге- нов - рецепторов, ERE и транскрипционных генов - являются стимуляция трансформирующего фактора роста альфа (TGF-alfa), подавление трансформирующего фактора роста бета (TGF-beta) и стимуляция инсулиноподобного фактора роста (IGF) .

Эстрогены позволяют микроочагам увеличиться и копировать ER для поддержания роста. Роль гиперпродукции эстрогенов в генезе рака молочной железы подтверждается и таким фактом: женщины, перенесшие овариоэктомию в возрасте до 30 лет по неопухолевым причинам, заболевают раком молочной железы в 2 раза реже, чем те, у которых подобных операций не было.

Как известно, эстрогениндуцированные белки регулируют пролиферацию клеток. Под влиянием эстрогенного контроля сами клетки синтезируют и секретируют факторы роста, которые оказывают стимулирующее аутокринное и паракринное действия на строму.

Согласно полученным нами данным, нарушение гормонального баланса в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе при РМЖ сочетается с нарушениями баланса гормонов в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе в виде возрастания уровня тироксина и трийодтиронина в крови при одновременном снижении содержания тиреотропного гормона на ранних и метастатических стадиях рака молочной железы. Причем гиперпродукция тироксина и трийодтиронина в динамике распространения неоплазии при раке молочной железы, подавляющая продукцию тиреотропного гормона гипофизом, свидетельствует о сохранении принципа «обратной связи» между содержанием тиреоидных гормонов в крови и характером центрогенных регуляторных влияний на щитовидную железу, не только на ранних, но и на метастатических стадиях опухолевого процесса.

Приведенный выше анализ литературы по проблемам этиологии и патогенеза опухолевого процесса свидетельствует о том, что усилия отечественных и зарубежных исследователей направлены на установление молекулярно-клеточных механизмов трансформации клеток, развития стадии промоции и опухолевой прогрессии. Однако, как известно, малигнизация клетки еще не означает развития опухолевого процесса и тем более онкологического заболевания. В условиях нормы опухолевые клетки подвергаются элиминации за счет неспецифических механизмов резистентности и специфических иммунологических механизмов защиты.

Однако проведенные нами исследования свидетельствуют о развитии иммунодефицитного состояния при РМЖ и соответственно о недостаточности механизмов элиминации малигнизированных клеток из организма. Так, изучение функциональной активности Т- и В-системы лимфоцитов в динамике распространения опухолевого процесса при узловой и отечно-инфильтративной формах РМЖ позволило установить, что характерной особенностью указанных заболеваний является формирование недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, коррелирующей со степенью распространения опухолевого процесса. Так, при узловой форме РМЖ на ранних стадиях заболевания (I-IIА стадии) имеют место недостаточность содержания в крови CD3-Т-лимфоцитов, CD4-Т-лимфоцитов, возрастание уровня CD8-Т-лимфоцитов, снижение соотношения CD4/ CD8-Т-лимфоцитов . Определенные сдвиги претерпевает анти- телопродуцирующая способность В-лим- фоцитов, о чем свидетельствует снижение содержания в крови уровня иммуноглобулинов всех классов: IgG, IgA, IgM .

По мере метастазирования опухоли у больных узловой формой РМЖ (IIВ-ста- дия) отмечается прогрессирование иммунодефицитного состояния - возникает формирование более выраженной иммуносупрессии по В- и Т-системам лимфоцитов: уровни CD3- и CD4-Т-лимфоцитов, уровень IgG, IgA, IgM снижается, одновременно резко падает и количество NK-клеток .

Развитие первичной отечно-инфильтративной формы РМЖ также имеет место на фоне иммунодефицита по В- и Т-системам лимфоцитов, уровню NK-клеток, более выраженного по сравнению с узловой формой развития заболевания .

Таким образом, проведенные исследования убедительно свидетельствуют о важной роли иммуносупрессии в нарушениях элиминации опухолевых клеток, развитии стадии промоции и метастазирования при РМЖ .

В последние годы важная роль в механизмах онкогенной трансформации клеток различной морфофункциональной организации, а также стадий промоции и опухолевой прогрессии отводится химическим канцерогенам экзогенной и эндогенной природы, в частности свободным радикалам.

Детальное изучение роли активации свободнорадикального окисления в механизмах индукции рака молочной железы и опухолевой прогрессии при указанной патологии проведено рядом исследователей г. Саратова . Развитие РМЖ закономерно сочетается с паранеопластическими расстройствами в виде активации процессов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток, возникновения синдромов цитолиза и аутоинтоксикации. Причем минимальные сдвиги в виде незначительного увеличения содержания в крови и в зоне неоплазии промежуточных продуктов липопероксидации - МДА, ДК, а также недостаточности СОД, снижения уровня витамина Е, перикисной резистентности эритроцитов, увеличения активности сывороточных трансаминаз имеют место уже при начальных стадиях развития узловой формы РМЖ (I- IIА стадии заболевания). По мере метастазирования опухоли (IIВ стадия) прогрессирующе возрастают в крови и в зоне неоплазии продукты липопероксидации, уровень МСМ, усугубляются недостаточность антирадикальной защиты клеток и развитие синдрома цитолиза. Первичная отечно-инфильтративная форма РМЖ (Т4bN0M0) также характеризуется выраженным накоплением в зоне неоплазии и в крови МДА, ДК, подавлением иммунологического надзора за внутренней средой и антирадикальной защиты клеток, резким усилением аутоинтоксикации и цитолиза, по сравнению с узловой формой РМЖ, увеличением процента экспрессии онкорецептора HER2/neu на малигнизированных клетках.

Таким образом, в зоне неоплазии, независимо от клинической формы рака молочной железы (узловой или отечно инфильтративной), возникают активация процессов липопероксидации и недостаточность антирадикальной защиты клеток, прогрессирующие по мере метастазирования опухоли. Избыточное накопление продуктов липопероксидации в зоне неоплазии индуцирует эпигеномные механизмы нарушения межклеточного взаимодействия, обусловленные разрушением липидных компонентов биологических мембран . Как установлено, далее в динамике адекватной комплексной терапии при узловой и первичной отечно-инфильтративной формах РМЖ необходим мониторинг показателей содержания в крови продуктов липопероксидации, особенно после проведения лучевой и полихимиотерапии, обеспечивающей не только эрадикацию опухолевых клеток, но и развитие синдрома цитолиза за счет свободнорадикальной дезорганизации биомембран. Причем наиболее чувствительными показателями недостаточности антирадикальной защиты клеток являются подавление активности СОД, снижение уровня витамина Е в крови и перекисной резистентности эритроцитов; подавление активности СОД, снижение уровня витамина Е и сульфгидрильных групп в опухолевой ткани, коррелирующие с характером и степенью метастазирования неоплазии и усугубляющиеся на фоне полихимио- и лучевой терапии.

К числу паранеопластических расстройств при различных клинических формах РМЖ относят изменения, возникающие со стороны клеточного состава периферической крови, характеризующиеся развитием лейкопении, анемии, лимфопении, тромбоцитопении, прогрессирующие на фоне полихимио- и лучевой терапии.

Изменения клеточного состава периферической крови закономерно сочетаются с расстройствами коагуляционного потенциала крови, активации системы фибринолиза, протеолитических систем крови в частности .

Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что индукция опухолевого процесса не возникает как следствие простого однократного мутационного события. Канцерогенез носит «многошаговый» характер. Для формирования злокачественной опухоли необходимы по крайней мере две или более мутаций в клетках одного и того же клона - прародительской и дочерней. В то же время очевидно, что развитие онкогенной трансформации еще не означает формирования опухолевого процесса и тем более заболевания. В патогенезе РМЖ, как и неоплазий других локализаций, важная роль должна быть отведена характеру паранеопластических расстройств, способствующих опухолевой прогрессии. Однако установление закономерностей развития системных паранеопластических расстройств при РМЖ требует дальнейшего разрешения в целях патогенетического обоснования новых принципов терапии онкологических заболеваний, направленных на устранения системных протоонкогенных метаболических и функциональных сдвигов, возникающих при неоплазии.

Рецензенты:

Конопацкова О.М., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Минздравразвития РФ, г. Саратов.

Моррисон В.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой патологической физиологии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития РФ, г. Саратов.

Работа поступила в редакцию 06.02.2012.

Библиографическая ссылка

Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Злобнова О.А. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ПРОБЛЕМЫ ПАТОГЕНЕЗА // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 4-1. – С. 146-151;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29733 (дата обращения: 12.12.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Злокачественная опухоль, развивающаяся обычно из эпителия молочных протоков (80%) и долек железы.

Заболеваемость раком молочной железы у женщин неуклонно увеличивается в последние десятилетия и занимает одно из первых мест среди злокачественных новообразований.

Этиология. Причиной, способствующей развитию рака молочной железы, является сочетание нескольких факторов риска:

1) наличие рака молочнои железы у прямых родственников;

2) раннее менархе;

3) позднее наступление менопаузы;

4) поздние первые роды (после 30 лет), не рожавшие женщины;

5) фиброкистозная мастопатия при наличии участков атипической гиперплазии эпителия молочных желез;

6) внутрипротоковый или дольковый рак insitu в анамнезе (инвазивный или неинвазивный);

7) мутация генов BRCA-1,BRCA-2 иBRCA-3.

Повышение эстрогенной активности, избыточный синтез половых гормонов или введение их в организм по медицинским показаниям стимулируют пролиферацию эпителия молочных желез, способствуют развитию его атипии. Хронические воспалительные процессы в женских половых органах, послеродовые маститы, приводящие к прекращению лактации, расстройства менструально-овариальной функции также могут рассматриваться как предрасполагающие факторы к возникновению рака молочной железы.

Большое значение для лечения рака, течения и исхода заболевания имеет состояние эстрогенных рецепторов (ЭР Ц)). Наличие их в опухоли может в корне изменить течение болезни, поэтому выявление ЭР Ц в тканях удаленной опухоли так важно. ЭР ц -позитивные опухоли чаще обнаруживаются у больных в менопаузе (при первичных раках 60-70% случаев). ЭР ц -негатив-ные опухоли чаще выявляют в пременопаузе. У одной трети больных с ЭР Ц -негативными первичными раками молочных желез в последующем развиваются рецидивы ЭР ц -положительных опухолей.

Патологоанатомическая картина .

Правая и левая молочные железы поражаются одинаково часто. Двустороннее поражение молочных желез встречается в 13% наблюдений, а при дольковом раке - несколько чаще. Опухоль второй железы нередко имеет метастатический характер.

Макроскопически различают узловую и диффузную формы рака молочной железы. В основном наблюдается узловая форма.

Клиническая картина.

При диффузном раке опухолевый узел в железе в большинстве случаев не пальпируется. Опухоль выявляется в виде инфильтрата без четких границ, который может занимать значительную часть молочной железы. Диффузная форма наблюдается при отечно-инфильтратив-ном, воспалительном (маститоподобном или рожистоподобном) и панцирном раке. Диффузные формы рака характеризуются быстрым ростом и ранним метастазированием. Прогноз неблагоприятный.

Метастазирование рака молочной железы происходит главным образом лимфогенным и гематогенным путями, наиболее часто в кости, легкие, плевру.

При определении стадии заболевания учитывается размер опухоли и распространенность процесса (Т - tumor), метастазы в регионарные лимфатические узлы (N-nodus) и наличие отдаленных метастазов (М -metastasis).

В доклинической стадии выявление опухоли возможно при специально организованном диспансерном обследовании, включающем ультразвуковое исследование, маммографию. При этом обнаруживают опухоли или скопление микрокальцинатов диаметром до 0,5 см, которые не могут быть выявлены при пальпации.

Обычно женщина сама обнаруживает опухоль в молочной железе, что заставляет ее обратиться к врачу. Иногда это происходит неожиданно для больной при профилактическом осмотре или обращении к врачу по поводу другого заболевания. В этот период опухоль обычно уже имеет диаметр 2- 5 см.

Хирургическое лечение рака молочной железы является ведущим методом.

В зависимости от стадии развития опухоли производят последующие операции:

1. радикальная мастэктомия по Холстеду — предусматривающую удаление молочной железы единым блоком вместе с большой и малой грудными мышцами, удалением подмышечных лимфатических узлов.
2. модифицированная радикальная мастэктомия по Пэйти -производят два полуовальных, окаймляющих железу поперечных разреза от парастернальной до сред-неаксиллярной линии. Из этого разреза удаляют железу вместе с фасцией большой грудной мышцы, саму мышцу оставляют на месте.

3. простая мастэктомия без удаления подмышечных лимфатических узлов;

1. квадрантэктомия — удаляют квадрант (одну четвертую) молочной железы, содержащий опухоль.
2. лампэктомия — удаление опухоли I-IIстадии с окружающим ее венчиком здоровой ткани железы размером до 2 см от края пальпируемого новообразования

Рак молочной железы занимает 2 место в мире среди заболеваемости всеми видами рака. Женщины бо­леют в 100 раз чаще (напомню, что у мужчин тоже есть молочная железа и они тоже могут болеть раком молочной железы). Ежегодно заболевает около 1 млн человек.

Основные пункты этиопатогенеза:

• Канцерогены
• Ионизирующее излучение
• Предраковые заболевания:

Факультативные

• диффузная мастопатия
• фиброаденома

Облигатные

• внутрипротоковая папиллома
• узловая мастопатия

Биологические канцерогены не имеют отношения к возникновению рака молочной железы.

Предрасполагающие факторы развития рака молочной железы

• социально-бытовые – в городах риск заболеть повышен.
• Репродуктивные – повышен риск при раннем начале месячных и позднем климаксе (эстрогеновое окно). До 35 лет каждая беременность защищает от рака молочной железы, после 35 лет – как фактор риска.
• Перенесенные заболевания – мастопатия, послеродовый мастит, лактационный мастит, леченый консервативно и др.
• Сексуального характера – отсутствие половой жизни, неудовлетворенность, позднее начало (30 лет), снижение либидо, контрацепция (прием оральных контрацептивов до 1-й беременности повышает риск).
• Эндокринные – ожирение 70 кг и более, гипофункция щитовидной железы, рождение 2-х крупных детей, рост 170 и более.
• Генетическая предрасположенность – ген BRCA-1,2
• Предраковые заболевания.
• Гинекологические заболевания.

Патогенез рака молочной железы

В молочной железе имеются рецепторы эстрогенов и прогестерона. После окончания месячных сни­жается прогестерон и пролактин, повышается ЛГ, ФСГ, что приводит к созреванию фолликулов. Эстрогены стимулируют пролиферацию эпителия слизистой матки, эпителия протоков молочной железы. ЛГ повышает продукцию прогестерона, стимулирует пролиферацию долек, стимулирует от­торжение слизистой матки. Если эстрогены и прогестерон в норме, то клетки в молочной железе гиб­нут апоптотически.

Из-за пролиферации клеток увеличивается вероятность мутаций.

Классификация рака молочной железы

Гистологическая

Аденокарцинома

• по инвазивности:

• неинвазивная
• инвазивная (прорастает базальную мембрану)
  • по локализации:
• протоковая
• дольковая
  • по гистологическому типу:
• медуллярная
• тубулярная
• перстневидноклеточная и др.

рак Педжета

Клиническая

• узловой рак
  • отграниченный
  • местно-инфильтративный
• диффузный (без определенной локализации)
• отечный
  • отечно-инфильтративный
  • лимфангитический
  • псевдовоспалительный – развивается остро, проявляется гиперемией кожи молочной железы, отеком и нагрубанием всей пораженной молочной железы, быстрыми метастазами в регионарные лимфаузлы и во внутренние органы
• рожистопободный
• маститоподобный
  • панцирный – очень быстрое, иногда молниеносное течение, высокая резистентность к лечеб­ным воздействиям
• рак Педжета – поражает сосок и ареолу
  • по отношению к соску
• экземоподобный – узелковые, мокнущие высыпания на коже ареолы
• язвенный – кратероподобная язва с плотными краями
• солидный (опухолевый) – наличие опухолевидных образований в субареолярной зоне или в области соска
• псориазоподобный – наличие чешуек и бляшек в области соска и ареолы

Клинико-патологические факторы рака молочной железы:

• гипотиреоидная
• яичниковая
• гипертензионно-надпочечниковя
• старческая

Атипичные формы рака молочной железы

• оккультный рак – имеется поражение подмышечных лимфаузлов, но первичный очаг в молочной железе найти не удается.
• рак молочной железы у мужчин – на тех же принципах, что и у женщин. Причины:
  • опухоли гипофиза
  • опухоли яичка

Размеры небольшие, частое изъязвление более неблагоприятное, чем у женщин.

По TNM

По стадиям

Степень злокачественности является важным прогностическим фактором для развития местного ре­цидива РМЖ. У женщин со степенью злокачественности опухоли I или II местный рецидив возни­кает только у 5% пациенток в течение первых пяти лет после радикального лечения. При III степени злокачественности опухолей молочной железы частота местного рецидива в эти сроки достигает 10%.

Диагностика рака молочной железы

Диагностика рака молочной железы состоит из 2 этапов: устанавливающего и уточняющего. Основывается на жалобах, данных , анамнезе жизни, инструментальных методах исследования, визуализации и данных биопсии. Итак начнем с устанавливающего этапа.

Жалобы при раке молочной железы

Первичные:

• наличие опухоли
• асимметрия
• втяжение соска
• гиперемия, отечность железы
• лимонная корка
• выделения из соска
• ограничение подвижности железы (спаивается с грудными мышцами)

Вторичные:

• увеличенные подмышечные лимфаузлы
• изъязвление
• отек руки и др.
• общие симптомы – у первичных больных не выражены (только при генерализация)

Анамнез заболевания

• начало заболевания?
• длительность?
• динамика заболевания?
• чем лечили?
• помогло ли лечение?
• какие обследования проводились?

Анамнез жизни

• Наследственная предрасположенность
• Предраковые заболевания
• Сопутствующая соматическая патология

Физикальное обследование

Осмотр молочных желез

• деформация
• гиперемия
• морщинистость
• лимонная корка
• асимметрия
• втяжение соска
• выделения

Пальпация молочных желез

• симптом Краузе – утолщение кожи ареолы и соска
• симптом Прибрама – при потягивании за сосок опухоль смещается в ту сторону
• симптом Кенига (симптом ладони) – пальпируемая ладонью опухоль (доброкачественная исче­зает, злокачественная – нет)
• симптом Пайра – перпендикулярные складки.

Лимфоузлы при раке молочной железы

• плотные
• безболезненные
• округлые
• увеличенные
• не спаяны с окружающими тканями, но могут быть спаяны между собой и образовывать конгло­мераты.

Визуализация

Пальпация железы

• опухоль с размытыми нечеткими краями
• уплотненая
• ограниченная
• смещаемая
• безболезненная

Маммография

Прямые признаки:

• тень неправильной звездчатой формы с нечеткими контурами
• может быть дорожка к корню
• микрокальцинаты

Косвенные признаки:

• вторичное утолщение кожи, имитирующее втянутость соска
• васкуляризация

УЗИ – информативна до 35 лет, после – только маммография.

Дуктография – при наличии выделений из соска

Верификация

• цитологическая
• гистологическая

Методы забора материала

Опухоль:

• исследование патологических выделений из соска
• мазок-отпечаток язв
• чрескожная тонкоигольная пункционная биопсия опухоли под контролем пальца или узи
• Инцизионная или эксцизионная (по типу секторальной резекции) биопсия опухоли

Плевра

• плевральная пункция
• 1-я порция жидкости – посев на стерильность
• Остальная жидкость – для центрифугирования и изучения осадка на наличие атипичных клеток

Лимфоузлы

• Трепан-биопсия под контролем узи
• Инцизионная или эксцизионная биопсия

Брюшная полость:

• Лапароцентез
• Кульдоцентез
• Лапароскопия
• Лапаротомия (алгоритм такой же, как и при плеврите)

Печень:

• Чрескожная тонкоигольная пункционная биопсия под контролем пальца или узи
• Трепан-биопсия под контролем узи
• Лапароскопия
• лапаротомии

Уточняющий этап

Местное распространение опухоли

Регионарные метастазы

• пальпаторно

Отдаленные метастазы

Легкие

• рентгенография

Печень:

Кости:

• рентгенография

Лечение рака молочной железы

Лечение рака молочной железы включает в себя хирургические методы, метод лучевой терапии, химиотерапию, гормонотерапию. Итак, начнем разбирать подробнее с хирургического метода.

Хирургический метод

Радикальные операции

Стандартной хирургической операцией применяемой как лечение рака молочной железы является простая мастэктомия – при генерализации опухолевого процесса, инфекции, кровоточивости опухоли

Расширенные операции включают в себя:

• Операция Холстеда-Майера – единым блоком удаляют молочную железу с кожей, большой и малой грудными мышцами, подмышечными, подлопаточными и подключичными узлами.
• Операция Пейти – оставляют большую грудную мышцу
• Операция Маддена – оставляют обе грудные мышцы.

По особым показаниям выполняется секторальная радикальная резекция с лимфаденэкто­мией при:

• расположени опухоли кнаружи от соска или кнутри не более 3 см
• опухоли не более 3 см 2
• единичных регионарных метастазах
• пожилом возрасте

Лучевая терапия

Лучевая терапия как самостоятельный метод при лечении рака молочной железы выполняется:

• при отказе от операци
• при тяжелом состоянии больной

Комбинированный(с операцией):

Предоперационное

• прорастание опухоли
• многочисленные метастазы в подмышечные лимфаузлы,
• опухоль 5 и более см в диаметре.

Постоперационное

Химиотерапия

Основная цель лечения рака молочной железы при использовании химиотерапии – достижение ремиссии опухоли.

Самостоятельная химиотерапия как лечение рака молочной железы применяется:

• после радикального вмешательства
• при наличии множественных метастазов

Профилактическая химиотерапия показана:

• увеличенные лимфоузлы 3 и более см
• поражение более 25% лимфаузлов
• низко- и недифференцированные раки
• диффузные формы

По отношению к операции химиотерапия бывает:

1. дооперационная (неоадъювантная)
2. послеоперационная (адъювантная)

Гормонотерапия

Молочная железа – гормонозависимый орган. Пролактин – гормон беременной и кормящей. Количество его минимальное в начале менструального цикла (сразу после месячных), к середине цикла повышается, а потом снижается. Гормональное лечение – способ затормозить опухо­левый процесс.

Лечение рака молочной железы заключается в снижении выработки эстрогенов. Чтобы этого добиться, необходимо удалить яичники, или вводить препараты, которые снижают выработку эстрогенов.

Воздействие на надпочечники

• адреналэктомия
• химическая аблация
• облучение

Воздействие на гипофиз

• лучевая аблация
• химическая аблация (золадекс – аналог гонадолиберин-рилизинг-гормона, при длительном применении блокирует выброс собственного ГнРГ, вследствие этого снижается секреция ЛГ и ФСГ гипофизом)

Аддитивное воздействие – применение андрогенов, которые снижают количество эстрогенов. При­меняются в очень больших дозах. Антагонистическое лечение тамоксифеном (тамоксифен – антиэстроген).

Преднизолон назначается при метастазах в печень, головной мозг, легкие.

Тактика лечения в зависимости от стадии

• I, IIa стадия – хирургическое лечение
• IIб, III стадия – предоперационная лучевая терапия + операция
• III стадия – предоперационная химиотерапия или лучевая терапия + операция

При рецидивах и метастазах – химиотерапия.

Пятилетняя выживаемость

• 90% – при I стадии
• 80% – при II стадии.

Прогноз при раке молочной железы

• размеры (чем больше размеры, тем хуже прогноз)
• степень дифференцировки
• регионарные лимфоузлы
• половой хроматин (в опухолевых клетках тельца Барра) могут определяться (Барро-положитель­ный) или не определяться (Барро-отрицательный)
• наличие в опухоли рецепторов к гормонам.
• биологическое состояние

Рак молочной железы - злокачественное новообразование, развивающееся из клеток эпителия протоков и/или долек паренхимы железы.

Эпид-я. РМЖ на 1 месте в структуре онкологической заболеваемости женщин. На 2 месте в мире. На 5 месте в Бел. Самые высокие показатели - в США.Самую низкую заболеваемость регистрируютв странах Африки.Заболеваемость РМЖ увеличивается с возрастом,начиная с 40 и достигая пика в 60-65 лет. Для женщин 70 лет ежегодный риск заболевания РМЖ в 3 раза выше, чем для женщин в возрасте 40 лет, а ежегодный риск смерти от РМЖ в 5 раз выше, чем для женщин 40 лет.

Этиол-я. Доказана наследственнаяая предрасположенность к РМЖ. Исходя из этого, выделяют:

Спорадический рак (около 68%); нет случаев рака молочной железы у обоих родителей в 2 поколениях;

Семейный РМЖ (около 23%).Случаи РМЖ у одного или нескольких кровных родственников;

Генетическое предрасположение к раку в результате наличия мутаций генов BRCA1/BRCA2 (около 9%). Отмечают случаи РМЖ у кровных родственников, а также ассоциированный рак (первичная множественность - поражение яичников, толстой кишки).

Группы риска по раку молочной железы зависят от следующих этиологических факторов:

1. Гормональные факторы:

а) эндогенные - гиперэстрогенемия в результате:

Особенностей менструального цикла (раннее менархе до 12 лет; поздняя менопауза после 55 лет)

Детородной функции (нерожавшие, 1-ые роды после 30 лет; аборты до 18 лет и после 30 лет)

Особенностей лактации (гипо- и агалактия)

Особенностей половой жизни (ее отсутствие, позднее начало, фригидность, механические способы контрацепции)

б) экзогенные:

Заместительная терапия гормонами в пред- и постменопаузе сроком более 5 лет.

Длительный прием комбинированных оральных контрацептивов: более 4 лет до первых родов, более 15 лет в любом возрасте.

2. Факторы образа жизни и окружающей среды

Географическое расположение и питание (высококалорийная диета, избыточное потребление животных жиров, малая физическая активность)

Злоупотребление алкоголя (увеличивают риск на 30%)

Курение (до 16 лет – увеличивает риск в 2 раза)

Радиация (облучение) и травмы молочных желез

3. эндокринно-метаболические нарушения : ожирение, атеросклероз, заболевания надпочечников и щитовидной железы

4. индивидуальный анамнез :

Возраст старше 40 лет

Ранее перенесенный рак молочной железы или рак яичников

5. Предшествующие заболевания молочных желез

Атипическая гиперплазия молочных желез

Пролиферирующие заболевания

6. Семейный анамнез: генетические факторы:

Наличие у ближайших родственников рака молочной железы, рака яичника, колоректального рака

Связь с наследственными синдромами (Cowden, BLOOM)

Мутации генов BRCA-1; BRCA-2

Патогенез. Вследствие воздействия факторов – активация пролиферативных процессов, акт-я продукции ФСГ- увелич. фолликула – увелич. эстрогены – пролиферация слизистой матки, эпителия протоков железы.

Факторы защиты: ранняя беременность, первый ребёнок мальчик, долг. вскармливание.

Клинические проявления РМЖ.

Первичные симптомы:

1) безболезненное плотное образование различных размеров, округлой или неправильной формы, с бугристой поверхностью, незначительным ограничением подвижности (если не прорастает в грудную стенку). Молочная железа часто деформирована (увеличена или уменьшена, имеет локальное выбухание, срезанный контур).

2) кожные симптомы : а) симптом морщинистости – кожу над опухолью указательным и большим пальцами собирают в широкую складку, появляющиеся при этом морщинки в норме расположены параллельно; при раке параллелизм морщинок нарушается, они конвергируют к одному участку (положительный симптом «морщинистости»)

б) симптом площадки – при приеме, аналогичном предыдущему, появляется уплощенный участок фиксированной кожи

в) симптом втяжения (умбиликации) – при приеме, аналогичном предыдущему, появляется легкое втяжение

г) симптом лимонной корки – лимфатический отёк кожи, виден визуально

д) утолщенная складка ареолы (симптом Краузе)

е) изменение цвета кожи над опухолью

ж) раковая язва – не глубокая, плотнее окружающих тканей, имеет подрытые, выступающие над поверхностью кожи края и неровное дно, покрытое грязноватым налетом

3) симптомы со стороны соска : изменения формы и положения соска, втяжения соска и ограничение его подвижности вплоть до полной фиксации (симптом Прибрама – смещение опухоли вместе с соском – результат прорастания опухолью выводных протоков железы), геморрагическое отделяемое из соска

4)Увеличение подмышечных лимфоузлов.

5) Изолированный отёк.

6) Невралгия.

Вторичные симптомы : изьязвление кожи, кровотечения, присоединение вторичной инфекции, метастазы в кости (позвоночника, таза, бедро, рёбра), метастазы в печень, лёгкие, плевру.

Физикальное обследование: ассиметричность, увеличение в объёме, различные уровни сосков, выделения из сосков, изменения кожи, пальпация стоя и лёжа, симптомы см. выше.

Осмотр. Осмотр молочных желез следует проводить при достаточном освещении, на некотором расстоянии от пациентки, стоящей сначала с опущенными руками, а затем - с поднятыми кверху.

Осмотр позволяет выявить локальную или тотальную гиперемию кожи молочной железы; гиперемия может распространяться на кожу грудной или брюшной стенки, верхнюю конечность. В большинстве случаев сочетается с локальным или тотальным отеком молочной железы, который обозначается как симптом «лимонной корки». Наличие изъязвлений кожи, узелковых уплотнений, корочек, свищей, распада тканей также присущи опухолевому процессу. При пальпации исследуют:

1) размеры (диаметр) - принято отмечать до 1 см, до 2 см, от 2 до 5 см, свыше 5 см; измерения обычно производят с помощью линейки или циркуля;

2) анатомическая форма - узловатая, местно-распространенная, или локально-инфильтративная, диффузно-инфильтративная (занимающая либо большую часть, либо всю молочную железу);

3) консистенция - плотная, плотноэластическая, бугристая;

4) локализация - центральная, наружные квадранты (верхний и нижний), внутренние квадранты (верхний и нижний).

При пальпации регионарных л. у. в подмышечной, подключичной и надключичной зонах важно установить:

а) отсутствие уплотненных и увеличенных л.у.;

б) наличие увеличенных или уплотненных л.у.;

в) расположение увеличенных л.у. в виде цепочки или конгломерата спаянных между собой узлов;

г) наличие или отсутствие отека верхней конечности.

Совокупность анамнестических сведений, данных осмотра и пальпации является условием определения клинической формы РМЖ: узловатой, местной инфильтративной, диффузной инфильтративной или осложненных (инфильтративно-отечной, инфильтративно-лимфангитической, язвенной).

Отдельно рассматривается так называемая «оккультная» форма РМЖ, для которой характерно сочетание микроскопической первичной опухоли с крупными метастатическими поражениями регионарных лимфатических узлов, чаще подмышечных.

Особый интерес представляет рак Педжета - своеобразная форма РМЖ, поражающая сосок и ареолу. По преобладанию тех или иных клинических симптомов при раке Педжета различают экземоподобную (узелковые, мокнущие высыпания на коже ареолы), псориазоподобную (наличие чешуек и бляшек в области соска и ареолы), язвенную (кратероподобная язва с плотными краями) и опухолевую (наличие опухолевидных образований в субареолярной зоне или в области соска) формы.

В эксперименте развитие рака молочных желез легче всего вызвать длительным введением подопытным животным эстрогенов (Л. М. Шабад, 1947; Е. Л. Пригожина, 1949; Н. И. Лазарев, 1963; Lacassagne, 1939; Lipshu, 1957, и пр.).

Развитие рака молочных желез у животных наблюдается также в результате нарушения функции яичников при односто­ронней кастрации, резекции и облучении яичников и пр. В ре­зультате этих воздействий в яичниках развиваются фоллику­лярные кисты, обусловливающие гиперэстрогенизацию, а позже возникают изменения в молочных железах (фиброаденома, мас-топатия, рак и опухоли яичников) и эндометрии.

Мнение о дисгормональных влияниях и в первую очередь о повышении эстрогенной активности как одной из основных при­чин развития мастопатии и рака молочных желез разделяет много ученых. Установлено, что эндокринные влияния, оказы­вающие стимулирующее действие на процессы пролиферации эпителия в молочных железах, зависят от сложного взаимодей­ствия гормонов яичников (фолликулярного и лютеинового), гормонов коры надпочечников и гонадотропных гормонов гипо­физа, в первую очередь от фолликулостимулирующего гормона,(ФСГ). Коррелятивная выработка этих гормонов осуществля­ется за счет влияний, исходящих со стороны гипоталамической

области и коры головного мозга. . При различных дисгормональных расстройствах первично может страдать функция не только яичников, но и надпочечников, гипофиза или гипоталамуса (в связи с общими заболева­ниями тт. интоксикациями). Учесть все эти вредные влияния, имевшие место в прошлом у больных мастопатией и раком молочных желез, в каждом случае невозможно. Наиболее рани­мы и подвержены различным грубым внешним воздействиям яичники (хронические и острые воспалительные процессы); по-видимому, их дисфункция чаще всего является основой патогенеза предопухолевых заболеваний и рака молочных же­лез у женщин.

По данным М. Н. Жактаева и О. В. Святухиной (1972), осно­ванным на изучении овариально-менструальной функции п со­стояния половых органов у 500 больных мастопатией, 500 боль-

ных раком молочной железы и 1000 здоровых женщин (см. с. 617), выявлено, что различные нарушения менструальной функции обнаружены соответственно у 81,3; 73 и 15,2%, а ги­некологические заболевания в анамнезе-у 52,2, 58,6 п 34,4 "/о (в момент обследования гинекологические заболевания обна­ружены соответственно у 33,4; 36,8 и 5,5%). Эти данные сви­детельствуют о более частом и более длительном периоде пато­логических состояний, а следовательно, и патогенетических влияний со стороны яичников на молочные железы женщин, страдающих мастопатией и раком молочной железы. По-видп-мому, своевременное полное излечение от воспалительных про­цессов придатков и матки может предохранять от развития патологических состояний в молочных железах.

Вирусная природа рака молочных желез человека не дока­зана. Только у мышей чистых линий выявлен фактор молока, названный вирусом Битнера. Однако происхождение этого ви­руса до сих пор не уточнено. Одни авторы считают вирус Бит-нера экзогенным, а другие - эндогенным фактором, развиваю­щимся за счет изменения эндогенных белков (Л. Л. Зпльбер, 1946; Л. М. Шабад, 1947; Bittner, 1939, и др.). Имеются работы, свидетельствующие о наличии большого количества фактора молока у самцов, однако рак молочных желез у них не встре­чается. Если же самцам вводить эстрогены, то у них возникает рак молочных желез (Е. Е. Погосянц; Shimkin, и др.). Однако наличия фактора молока недостаточно для возникновения рака молочных желез. Лишь при изменениях эндокринного статуса можно у подопытных животных повысить или резко снизить частоту развития опухолей. Фактор молока у других видов жи­вотных и у человека до сих пор не установлен.

Значение фактора наследственности для развития рака мо­лочной железы изучено недостаточно. Имеются сообщения о том, что среди близких родственниц больных этот вид злока­чественных опухолей встречается чаще, чем другие. По данным С. А. Холдина (1962), Е. Б. Полевой (1975), Winder, McMahon (1962) и др., рак молочных желез встречается иногда у не­скольких сестер, матери и дочерей и т. д. Причины этих факто­ров неизвестны. Е. Б. Полевая сообщает, что дочери женщин,. болевших раком молочной железы, заболевают этим же видом опухоли в возрасте в среднем на 18 лет моложе, чем матери.