10030 0

Proupalni citokini

Skupina proupalnih citokina koji su posebno važni u patogenezi upalnih reumatskih bolesti su TNF-α, IL-1, IL-6 i IL-8. TNF-α i IL-1 se sintetiziraju paralelno, imaju sposobnost induciranja međusobne proizvodnje i pokazuju brojne zajedničke učinke.

TNF-α svojom strukturom nalikuje transmembranskim molekulama, a sintetiziraju ga monociti, makrofagi i limfociti pod utjecajem endotoksina, virusa i drugih citokina. Postoje dvije vrste TNF receptora na ciljnim stanicama. Otkriven je topljivi oblik receptora koji je također uključen u provedbu bioloških učinaka TNF-α. TNF-α je vrlo važan proupalni citokin, koji također sudjeluje u razvoju kaheksije kod malignih neoplazmi. Značajno povećanje koncentracije TNF-α nalazi se u bolesnika sa sepsom i korelira s lošom prognozom.

TNF-alfa, zajedno s IL-1, igra važnu ulogu u razaranju hrskavice kod RA. Međutim, kod SLE-a smanjena proizvodnja TNF-α povezana je s nositeljstvom HLA-DR4 i niskom incidencijom nefritisa. Primjena rekombinantnog TNF-α miševima sa spontano razvijenom bolešću sličnom lupusu (NZBxNZW F1) potiskuje aktivnost bolesti. Stoga TNF-α može biti uključen i u razvoj i u prevenciju autoimune patologije.

IL-1 familija se sastoji od tri molekule: IL-1 α, IL-1 β i antagonista receptora IL-1. IL-1 α i IL-1 β sintetiziraju makrofagi i monociti, kao i EC, epitelne stanice, fibroblasti, aktivirani T-limfociti itd. U ovom slučaju, IL-1 β se može naći u izvanstaničnom prostoru, a IL-1 α postoji uglavnom u obliku vezanom za membranu.

Opisana su dva tipa IL-1 receptora: IL-1R tipa 1 prisutan je na T stanicama, EC-ima, fibroblastima, dok je tip II eksprimiran na B stanicama, monocitima i neutrofilima (S. K. Dower i J. E. Smith, 1990.). Ekspresiju EE-1B suprimira TGF-β, koji određuje imunosupresivnu aktivnost ovog citokina. IL-1 pokazuje ne samo lokalne, već i sustavne učinke, koji uključuju vrućicu, slabost mišića, sintezu proteina akutne faze (zajedno s IL-6 i IL-11) i mnoge druge (C. A. Dinarello, 1989; E. L. Nasonov, 1987 )

IL-6 sintetiziraju mnoge stanice, uključujući zglobne sinovijalne stanice, i stimulira stvaranje IL-1 i TNF-alfa. IL-6 je uključen u diferencijaciju stimuliranih B limfocita u plazma stanice koje izlučuju imunoglobulin i regulaciju odgovora akutne faze (T. Hirano i sur., 1990.). Povećanje koncentracije IL-6 u serumu otkriveno je u mnogim upalnim bolestima, što korelira s laboratorijskim markerima upalne aktivnosti: ESR i posebno koncentracijom CRP.Visoka razina IL-6 u serumu nađena je kod sistemska varijanta (Still-ova bolest) juvenilnog kroničnog artritisa, u RA, u cerebrospinalnoj tekućini u lupusnom cerebrovaskulitisu, u sinovijalnoj tekućini u RA.

Serumske razine IL-6 koreliraju s težinom procesa kod mijeloma. Hiperprodukcija IL-6 ima važnu ulogu u razvoju hipergamaglobulinemije i stvaranju autoantitijela kod miksoma atrija, lokalnoj sintezi RF kod RA i sintezi autoantitijela kod SLE. Pretpostavlja se da RA i mijelom spadaju u tzv. IL-6-ovisne bolesti čovjeka. IL-6 ubrzava napredovanje procesa kod NZB/NZW F1 miševa sa sindromom sličnim lupusu (B. K. Finch i sur., 1994.). Primjena monoklonskih protutijela na IL-6 suzbija aktivnost procesa u PA (D. Wendling i sur. 1993.) i progresiju bolesti u NZB/NZW F1 miševa (B. K. Finch i sur. 1994.).

IL-8(4q12-q21 monocitni faktor) je član obitelji peptida s mol. težine 8 kD, uključen u specifičnu kemotaksiju, regulaciju upale i rast stanica (M. Baggiolini i sur., 1989). IL-8 uzrokuje aktivaciju T-limfocita i neutrofila, kemotaksiju i stvaranje edema, potiskuje adheziju neutrofila na ECs aktivirane citokinima i time smanjuje oštećenje ECs posredovano neutrofilima u upalnoj zoni. TNF-α i IL-1 stimuliraju sintezu IL-8 od strane monocita, makrofaga, EC, fibroblasta i drugih stanica. Vjeruje se da IL-8 ima važnu ulogu u razvoju artritisa usmjeravajući kretanje neutrofila u zglobnu šupljinu. Uz to, IL-8 pojačava funkcionalnu aktivnost neutrofila, uključujući ekspresiju adhezijskih molekula, stvaranje kisikovih radikala i otpuštanje lizosomskih enzima.

Čimbenici rasta i diferencijacije

Čimbenici rasta i diferencijacije, čija svojstva, uz trombocitne i epidermalne čimbenike rasta, TGF-β i faktor rasta fibroblasta itd., imaju i neki citokini, imaju važnu ulogu u proliferaciji fibroblasta i angiogenezi u kroničnim ljudskim bolestima. , uključujući reumatske bolesti. Također se vjeruje da je TGF-β uključen u razvoj akutne upale.

Trombocitni čimbenik rasta sintetiziraju uglavnom trombociti, au manjoj mjeri makrofagi, endotelne i druge stanice. Epidermalni faktor rasta proizvode mnoge stanice i, zajedno s faktorom rasta fibroblasta, igra važnu ulogu u angiogenezi. Osim toga, oba ova čimbenika induciraju proliferaciju i rast različitih epitelnih i mezenhimalnih stanica. Utvrđeno je da su ovi čimbenici rasta prisutni u sinovijalnoj tekućini kod RA i da ih sintetiziraju sinovijalni makrofagi.

Pretpostavlja se da je proliferacija sinovijalnih fibroblasta reumatoidnog sinovija povezana s djelovanjem sva tri navedena čimbenika rasta, a nagli porast rasta novih kapilara u reumatoidnom sinovijumu povezan je s utjecajem posljednja dva. Fibroza tkiva, karakteristična značajka SSc, vjerojatno je rezultat nekontrolirane proizvodnje trombocitnih, epidermalnih faktora rasta i faktora rasta fibroblasta.

TGF-R, koji ima i proupalno i protuupalno djelovanje, od velike je važnosti u razvoju reumatskih bolesti (W. A. ​​​​Border i N. Noble, 1994.). TGF-beta potiče nakupljanje monocita u tkivima, regulira funkcionalnu aktivnost limfocita i makrofaga te potiče fibrozu tkiva. Važno je napomenuti da, ovisno o prisutnosti drugih citokina, TGF β može i potisnuti i stimulirati rast i diferencijaciju fibroblasta.

TGF-beta stimulira sintezu kolagena i fibronektina od strane fibroblasta, dok IF-γ i TNF-α imaju suprotan učinak. U prisutnosti trombocitnog faktora rasta, epidermalnog faktora rasta i fibroblastnog faktora rasta, TGF-β potiskuje sintezu kolagenaze i drugih neutralnih proteaza i povećava proizvodnju inhibitora ovih enzima. Predložena je uključenost TGF-β u razvoju fibroze u SSc. Pokazalo se da monociti koji se infiltriraju u kožu i tkiva SSc sadrže TGF-beta mRNA. Osim toga, TGF-β je prisutan u području dermalne fibroze blizu fibroblasta.

Važno svojstvo TGF-β je sposobnost moduliranja određenih aktivnosti monocita i limfocita. Pokazalo se da je TGF-β najjači trenutno poznati kemotaktički agens za monocite, uzrokuje povećanu ekspresiju, ali inhibira sintezu citokina, suzbija IL-1-induciranu proliferaciju T-limfocita, rast i sintezu imunoglobulina B-limfocita. limfocita, inhibira aktivnost NK -stanica. S jedne strane, TGF-β, uzrokujući nakupljanje monocita, otok, crvenilo i hiperplaziju sinovijalnih fibroblasta, potiče razvoj upale, as druge strane ima sposobnost smanjenja ekspresije HLA-Dr i sinteza kisikovih radikala od strane monocita.

E.L. Nasonov

Citokini su oko 100 složenih proteina uključenih u mnoge imunološke i upalne procese u ljudskom tijelu. Ne nakupljaju se u stanicama koje ih proizvode i brzo se sintetiziraju i izlučuju.

Ispravno funkcioniranje citokina osigurava neometano i učinkovito funkcioniranje imunološkog sustava. Njihova karakteristika je svestranost djelovanja. U većini slučajeva oni pokazuju kaskadni učinak, koji se temelji na međusobnoj neovisnoj sintezi drugih citokina. Upalni proces koji se razvija kontroliraju međusobno povezani proupalni citokini.

Što su citokini

Citokini su velika skupina regulatornih proteina čija se molekulska masa kreće od 15 do 25 kDa (kilodalton je atomska jedinica mase). Djeluju kao međustanični signalni posrednici. Njihova karakteristika je prijenos informacija između stanica na kratkim udaljenostima. Oni su uključeni u kontrolu ključnih životnih procesa u tijelu. Oni su zaslužni za početak proliferacija, tj. proces umnožavanja stanica, zatim njihove diferencijacije, rasta, aktivnosti i apoptoze. Citokini određuju humoralnu i staničnu fazu imunološkog odgovora.

Citokini se mogu smatrati vrstom hormoni imunološkog sustava. Ostala svojstva ovih proteina uključuju, posebno, sposobnost utjecaja na energetsku ravnotežu tijela kroz promjene u apetitu i brzini metabolizma, učinke na raspoloženje, na funkcije i strukture kardiovaskularnog sustava i povećanu pospanost.

Posebnu pozornost treba posvetiti proupalne i protuupalne citokine. Prevladavanje prvog dovodi do upalne reakcije s vrućicom, povećanom brzinom disanja i leukocitozom. Drugi imaju prednost generiranja protuupalnog odgovora.

Značajke citokina

Glavne karakteristike citokina:

• zalihost- sposobnost da proizvede isti učinak
• pliotropija– sposobnost utjecaja na različite vrste stanica i izazivanja različitih djelovanja u njima
• sinergija- interakcija
• indukcija kaskade pozitivne i negativne povratne sprege
• antagonizam– međusobno blokiranje učinaka djelovanja

Citokini i njihov utjecaj na druge stanice

Citokini posebno djeluju na:

• Limfociti B su stanice imunološkog sustava odgovorne za humoralni imunološki odgovor, tj. proizvodnja antitijela;
• Limfociti T su stanice imunološkog sustava odgovorne za stanični imunološki odgovor; oni proizvode, posebno, Th1 i Th2 limfocite, između kojih se opaža antagonizam; Th1 potporni odgovor stanica i Th2 humoralni odgovor; Th1 citokini negativno utječu na razvoj Th2, i obrnuto;
• NK stanice su skupina stanica imunološkog sustava koje su odgovorne za fenomene prirodne citotoksičnosti (toksični učinci na citokine koji ne zahtijevaju stimulaciju specifičnih mehanizama u obliku protutijela);
• Monociti su morfološki elementi krvi, nazivaju se bijele krvne stanice;
• Makrofagi su populacija stanica u imunološkom sustavu koje potječu od prekursora krvnih monocita; djeluju i u procesima urođene imunosti i stečene (adaptivne);
• Granulociti su vrsta bijelih krvnih stanica koje pokazuju svojstva fagocita, što treba shvatiti kao sposobnost apsorbiranja i uništavanja bakterija, mrtvih stanica i nekih virusa.

Proupalni citokini

Proupalni citokini sudjeluju u regulaciji imunološkog odgovora i hematopoeze (proces stvaranja i diferencijacije morfotskih krvnih elemenata) te iniciraju razvoj upalnog odgovora. Često se nazivaju imunotransmiterima.

Glavni proupalni citokini uključuju:

• TNF ili faktor nekroze tumora, prije nazivan kekqing. Pod tim nazivom nalazi se skupina proteina koji određuju aktivnost limfocita. Mogu izazvati apoptozu, prirodni proces programirane smrti stanica raka. Izoliraju se TNF-α i TNF-β.
• IL-1, tj. interleukin 1. Jedan je od glavnih regulatora upalnog imunološkog odgovora. Osobito aktivan kod crijevnih upalnih reakcija. Među njegovih 10 varijanti razlikuju se IL-1α, IL-1β, IL-1γ. Trenutno se opisuje kao interleukin 18.
• IL-6, odnosno interleukin 6, koji ima pleiotropni ili višesmjerni učinak. Njegova koncentracija je povećana u serumu bolesnika s ulceroznim kolitisom. Potiče hematopoezu, pokazujući sinergiju s interleukinom 3. Potiče diferencijaciju B limfocita u plazma stanice.

Protuupalni citokini

Protuupalni citokini smanjuju upalni odgovor supresijom proizvodnje proupalnih citokina od strane monocita i makrofaga, posebice IL-1, IL-6, IL-8.

Među glavnim protuupalnim citokinima posebno se spominju IL-10, odnosno interleukin 10 (čimbenik koji inhibira sintezu citokina), IL 13, IL 4, koji kao rezultat indukcije izlučivanje citokina koji utječu na hematopoezu, pozitivno utječe na proizvodnju krvnih stanica.

U slučaju zatajenja lokalnih zaštitnih reakcija razvija se upalna reakcija, povećava se sinteza citokina, oni ulaze u cirkulaciju, a njihov se učinak očituje na sistemskoj razini. Sistemska upalna reakcija ili odgovor akutne faze počinje na razini tijela. Istovremeno, proupalni citokini utječu na gotovo sve organe i sustave tijela uključene u regulaciju homeostaze.

Učinak proupalnih citokina na središnji živčani sustav dovodi do smanjenja apetita i promjene cjelokupnog kompleksa reakcija ponašanja. Privremeni prekid potrage za hranom i smanjenje seksualne aktivnosti je koristan u smislu uštede energije za samo jedan zadatak - borbu protiv invazionog patogena. Taj signal daju citokini, budući da njihov ulazak u cirkulaciju svakako znači da lokalna obrana nije uspjela izaći na kraj s patogenom te je potreban sistemski upalni odgovor. Jedna od prvih manifestacija sustavnog upalnog odgovora, povezanog s djelovanjem citokina na termoregulacijski centar hipotalamusa, je porast tjelesne temperature. Povišenje temperature jedna je od učinkovitih zaštitnih reakcija, budući da se pri povišenim temperaturama sposobnost reprodukcije nekih bakterija smanjuje, a naprotiv, povećava se proliferacija limfocita.

U jetri, pod utjecajem citokina, povećava se sinteza proteina akutne faze i komponenti sustava komplementa, potrebnih za borbu protiv patogena, ali se istovremeno smanjuje sinteza albumina. Odnosno, na razini regulacije ekspresije pojedinih gena, citokini usmjeravaju tokove energije, odabirući samo ono što je potrebno za razvoj zaštitnih reakcija. Očigledno je takav regulacijski sustav nastao evolucijski i ima bezuvjetne koristi za najoptimalniji zaštitni odgovor makroorganizma. Drugi primjer selektivnog djelovanja citokina je promjena ionskog sastava krvne plazme tijekom razvoja sistemskog upalnog odgovora. U tom slučaju se smanjuje razina iona željeza, ali raste razina iona cinka, no poznato je da uskraćivanje iona željeza bakterijskoj stanici znači smanjenje njezinog proliferativnog potencijala (na tome se temelji učinak laktoferina). S druge strane, povećanje razine cinka potrebno je za normalno funkcioniranje imunološkog sustava, posebice za stvaranje biološki aktivnog serumskog faktora timusa - jednog od glavnih hormona timusa koji osiguravaju diferencijaciju limfocita. Utjecaj citokina na hematopoetski sustav povezan je sa značajnom aktivacijom hematopoeze. Povećanje broja leukocita, naravno, potrebno je za povećanje broja stanica koje izravno ubijaju patogene i nadopunjavanje gubitka neutrofilnih granulocita u žarištu gnojne upale. Djelovanje na sustav zgrušavanja krvi usmjereno je na povećanje zgrušavanja, što je neophodno za zaustavljanje krvarenja i izravno blokiranje uzročnika. Konačno, unutar imunološkog sustava, citokini posreduju u odnosu između nespecifičnih obrambenih reakcija i specifičnog imuniteta, djelujući u oba smjera. Dakle, na razini tijela citokini komuniciraju između imunološkog, živčanog, endokrinog, hematopoetskog i drugih sustava i služe za njihovo uključivanje u organizaciju i regulaciju jedne zaštitne reakcije. Citokini služe kao organizacijski sustav koji formira i regulira cijeli kompleks zaštitnih reakcija tijela tijekom unošenja patogena. Prikazani podaci jasno pokazuju da se koncept zaštitnih reakcija ne može ograničiti samo na sudjelovanje nespecifičnih mehanizama rezistencije i specifičnog imunološkog odgovora. Cijelo tijelo i svi sustavi koji na prvi pogled nisu povezani s održavanjem imuniteta sudjeluju u jednoj zaštitnoj reakciji. Povećanje razine citokina ne može se nastaviti nekontrolirano, budući da hiperprodukcija citokina uzrokuje razvoj niza patoloških stanja, posebice septičkog šoka. Pojava citokina u krvotoku odmah dovodi do povećanja sinteze steroidnih hormona, pri čemu IL-1 i drugi proupalni citokini uzrokuju i povećanu sintezu oslobađajućih faktora i stimulaciju proizvodnje hormona u stanicama kore nadbubrežne žlijezde. Steroidni hormoni, poznati kao jedni od najjačih imunosupresiva, blokiraju sintezu citokina i ne dopuštaju da njihova razina prijeđe granične vrijednosti. Ovo je učinkovit mehanizam negativne povratne sprege za kontrolu prekomjerne proizvodnje citokina. Međutim, u nekim slučajevima razine citokina premašuju fiziološke koncentracije. Citokini u niskim koncentracijama potrebni su za pravilan nastanak lokalne upale, veće doze uzrokuju razvoj sustavnog upalnog odgovora, ali patološki visoke koncentracije dovode do stanja septičkog šoka i smrti organizma.

Proupalni citokini se sintetiziraju, izlučuju i preko svojih receptora djeluju na ciljne stanice u ranoj fazi upale, sudjelujući u pokretanju specifičnog imunološkog odgovora, kao iu njegovoj efektorskoj fazi. U nastavku donosimo kratak opis glavnih proupalnih citokina.

IL-1 – spoj koji luče nakon antigene stimulacije monociti, makrofagi, Langerhansove stanice, dendritičke stanice, keratinociti, moždani astrociti i mikroglija, endotelne, epitelne, mezotelne stanice, fibroblasti, NK limfociti, neutrofili, B limfociti, glatke mišićne stanice, Leydigove i Sertolijeve stanice itd. Približno 10% bazofila i mastocita također proizvodi IL-1. Ove činjenice ukazuju da se IL-1 može izlučiti izravno u krv, tkivnu tekućinu i limfu. Sve stanice u kojima se proizvodi ovaj citokin nisu sposobne za spontanu sintezu IL-1 i odgovaraju njegovom proizvodnjom i izlučivanjem kao odgovor na djelovanje infektivnih i upalnih agenasa, mikrobnih toksina, raznih citokina, aktivnih fragmenata komplementa, nekih aktivnih koagulatora krvi. čimbenici i drugi. U slikovitom izrazu A. Bellaua, IL-1 je obitelj molekula za sve prilike. IL-1 je podijeljen u 2 frakcije - a i b, koje su produkti različitih gena, ali imaju slična biološka svojstva. Oba ova oblika nastaju iz odgovarajućih molekula prekursora iste molekularne težine - 31 kDa. Kao rezultat biokemijskih transformacija u konačnici nastaju jednolančani biološki aktivni polipeptidi molekulske mase 17,5 kDa. Gotovo sav IL-1a ostaje unutar stanice ili je vezan za membranu. Za razliku od IL-1a, IL-1b aktivno luče stanice i glavni je sekretorni oblik IL-1 u ljudi. Istovremeno, oba interleukina imaju isti spektar biološke aktivnosti i natječu se za vezanje na isti receptor. Treba, međutim, uzeti u obzir da je IL-1a uglavnom medijator lokalnih zaštitnih reakcija, dok IL-1b djeluje i na lokalnoj i na sistemskoj razini. Pokusi s rekombinantnim IL-1 pokazali su da ovaj citokin ima najmanje 50 različitih funkcija, a mete su stanice gotovo svih organa i tkiva. Učinak IL-1 uglavnom je usmjeren prema Th1, iako je sposoban stimulirati Th2 i B limfocite. U koštanoj srži se pod njegovim utjecajem povećava broj hematopoetskih stanica u fazi mitoze. IL-1 može djelovati na neutrofile pojačavajući njihovu pokretljivost i time potičući fagocitozu. Ovaj citokin je uključen u regulaciju funkcija endotela i sustava zgrušavanja krvi, inducirajući prokoagulantnu aktivnost, sintezu proupalnih citokina i ekspresiju na površini endotela adhezivnih molekula koje osiguravaju kotrljanje i pričvršćivanje neutrofila i limfocita , što dovodi do razvoja leukopenije i neutropenije u vaskularnom krevetu. Djelujući na stanice jetre, potiče stvaranje proteina akutne faze. Utvrđeno je da je IL-1 glavni medijator razvoja lokalne upale i odgovora akutne faze na tjelesnoj razini. Osim toga, ubrzava rast krvnih žila nakon što su oštećene. Pod utjecajem IL-1 smanjuje se koncentracija željeza i cinka u krvi i povećava izlučivanje natrija. Konačno, kao što je nedavno utvrđeno, IL-1 može povećati količinu cirkulirajućeg dušikovog oksida. Poznato je da potonji igra izuzetno važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, potiče dezagregaciju trombocita i pojačava fibrinolizu. Treba napomenuti da se pod utjecajem IL-1 pojačava stvaranje rozeta neutrofila i limfocita s trombocitima, što igra važnu ulogu u provedbi nespecifične otpornosti, imuniteta i hemostaze (Yu.A. Vitkovsky). Sve to sugerira da IL-1 potiče razvoj čitavog kompleksa zaštitnih reakcija tijela usmjerenih na ograničavanje širenja infekcije, eliminaciju invazivnih mikroorganizama i vraćanje cjelovitosti oštećenih tkiva. IL-1 utječe na hondrocite, osteoklaste, fibroblaste i b-stanice gušterače. Pod njegovim utjecajem povećava se lučenje inzulina, ACTH i kortizola. Dodavanje IL-1b ili TNFa primarnoj kulturi stanica hipofize smanjuje izlučivanje hormona koji stimulira štitnjaču.

IL-1 se proizvodi u središnjem živčanom sustavu, gdje može djelovati kao medijator. Pod utjecajem IL-1 javlja se spavanje, praćeno prisutnošću a-ritma (sporovalno spavanje). Također potiče sintezu i izlučivanje faktora rasta živčanih vlakana od strane astrocita. Dokazano je da se sadržaj IL-1 povećava tijekom rada mišića. Pod utjecajem IL-1 povećava se proizvodnja samog IL-1, kao i IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 i TNFa. Potonji, osim toga, inducira sintezu IL-1, IL-6 i IL-8.

Mnogi proupalni učinci IL-1 ostvaruju se u kombinaciji s TNFa i IL-6: indukcija vrućice, anoreksije, učinak na hematopoezu, sudjelovanje u nespecifičnoj antiinfektivnoj obrani, izlučivanje proteina akutne faze i drugo (A.S. Simbirtsev ).

IL-6– monomer molekulske mase 19-34 kDa. Proizvode ga stimulirani monociti, makrofagi, endotelne stanice, Th2, fibroblasti, hepatociti, Sertolijeve stanice, stanice živčanog sustava, tireociti, stanice Langerhansovih otočića itd. Zajedno s IL-4 i IL-10 osigurava rast i diferencijaciju B limfocita, potičući prijelaz potonjih u proizvođače antitijela. Osim toga, poput IL-1, stimulira hepatocite, što dovodi do stvaranja proteina akutne faze. IL-6 djeluje na hematopoetske progenitorske stanice i posebno stimulira megakariocitopoezu. Ovaj spoj ima antivirusno djelovanje. Postoje citokini koji su dio obitelji IL-6 - to su oncostatin M (OnM), inhibitorni faktor leukemije, cilijarni neurotropni faktor, kardiotropin-1. Njihov utjecaj ne utječe na imunološki sustav. Familija IL-6 djeluje na embrionalne matične stanice, uzrokuje hipertrofiju miokarda, sintezu BOM-a, održavanje proliferacije stanica mijeloma i hematopoetskih prekursora, diferencijaciju makrofaga, osteoklasta, živčanih stanica, pojačanu trombocitopoezu itd.

Treba napomenuti da miševi s ciljanom inaktivacijom (nokautom) gena koji kodira zajedničku komponentu receptora za citokine iz obitelji IL-6 razvijaju brojne abnormalnosti u različitim tjelesnim sustavima koje su nekompatibilne sa životom. Zajedno s poremećajem kardiogeneze u embrijima takvih miševa, dolazi do oštrog smanjenja broja prekursorskih stanica različitih hematopoetskih serija, kao i oštrog smanjenja veličine timusa. Ove činjenice ukazuju na iznimnu važnost IL-6 u regulaciji fizioloških funkcija (A.A. Yarilin).

Postoje vrlo složeni međusobni regulatorni odnosi između proupalnih citokina koji djeluju kao sinergisti. Dakle, IL-6 inhibira proizvodnju IL-1 i TNFa, iako su oba ova citokina induktori sinteze IL-6. Osim toga, IL-6, djelujući na hipotalamo-hipofizni sustav, dovodi do povećane proizvodnje kortizola, koji inhibira ekspresiju gena IL-6, kao i gena drugih proupalnih citokina.

Obitelj IL-6 također uključuje onkostatin M (OnM), ima izuzetno širok spektar djelovanja. Njegova molekularna težina je 28 kDa. Utvrđeno je da OnM može inhibirati rast niza tumora. Pod njegovim utjecajem potiče se stvaranje IL-6, aktivatora plazminogena, vazoaktivnih intestinalnih peptida i BOV. Iz navedenog proizlazi da bi OnM trebao imati važnu ulogu u regulaciji imunološkog odgovora, koagulacije krvi i fibrinolize.

IL-8 pripada tzv. obitelji kemokina, koji stimuliraju kemotaksiju i kemokinezu i broji do 60 pojedinačnih tvari sa svojim strukturnim značajkama i biološkim svojstvima. Zreli IL-8 postoji u nekoliko oblika, koji variraju u duljini polipeptidnog lanca. Formiranje jednog ili drugog oblika ovisi o specifičnim proteazama koje djeluju na N-kraj neglikozilirane molekule prekursora. Ovisno o tome koje stanice sintetiziraju IL-8, on sadrži različit broj aminokiselina. Oblik IL-8, koji se sastoji od 72 aminokiseline, ima najveću biološku aktivnost (A.S. Simbirtsev).

IL-8 otpuštaju polimorfonuklearni leukociti, monociti, makrofagi, megakariociti, neutrofili, T limfociti (Tx), fibroblasti, hondrociti, keratinociti, endotelne i epitelne stanice, hepatociti i mikroglija.

Proizvodnja IL-8 javlja se kao odgovor na djelovanje biološki aktivnih spojeva, uključujući proupalne citokine, kao i IL-2, IL-3, IL-5, GM-CSF, različite mitogene, lipopolisaharide, lektine, produkte razgradnje virusa, dok protuupalni citokini (IL-4, IL-10) smanjuju proizvodnju IL-8. Do njegove aktivacije i otpuštanja dolazi i pod utjecajem trombina, aktivatora plazminogena, streptokinaze i tripsina, što ukazuje na usku povezanost funkcije ovog citokina s hemostatskim sustavom.

Sinteza IL-8 provodi se kao odgovor na djelovanje raznih endogenih ili egzogenih podražaja koji nastaju na mjestu upale tijekom razvoja lokalne zaštitne reakcije na uvođenje patogena. U tom smislu, proizvodnja IL-8 ima mnogo zajedničkog s drugim proupalnim citokinima. U isto vrijeme, sintezu IL-8 potiskuju steroidni hormoni, IL-4, IL-10, Ifa i Ifg.

IL-8 stimulira kemotaksiju i kemokinezu neutrofila, bazofila, T limfocita (u manjoj mjeri) i keratinocita, uzrokujući degranulaciju tih stanica. Kada se IL-8 primjenjuje intravaskularno, uočava se brza i teška granulocitopenija, koja je strogo praćena povećanjem razine neutrofila u perifernoj krvi. U tom slučaju neutrofili migriraju u jetru, slezenu, pluća, ali ne i u oštećena tkiva. Štoviše, eksperiment je pokazao da intravenska primjena IL-8 blokira migraciju neutrofila u intradermalna područja upale.

U nestimuliranim neutrofilima, IL-8 uzrokuje oslobađanje proteina povezanog s vitaminom B12 iz specifičnih granula i želatinaze iz sekretornih vezikula. Degranulacija azurofilnih granula u neutrofilima događa se tek nakon njihove stimulacije citohalazinom-B. U tom slučaju oslobađaju se elastaza, mijeloperoksidaza, b-glukuronidaza i druge elastaze i dolazi do ekspresije adhezivnih molekula na membrani leukocita, osiguravajući interakciju neutrofila s endotelom. Treba napomenuti da IL-8 nije u stanju potaknuti respiratornu eksploziju, ali može pojačati učinak drugih kemokina na ovaj proces.

IL-8 može stimulirati angiogenezu zbog aktivacije proliferativnih procesa u endotelnim stanicama i glatkim mišićnim stanicama, što igra važnu ulogu u obnavljanju tkiva. Osim toga, može suzbiti sintezu IgE koja se javlja pod utjecajem IL-4.

Čini se da IL-8 igra važnu ulogu u lokalnom imunitetu sluznice. U zdravih ljudi nalazi se u izlučevinama žlijezda slinovnica, suznih žlijezda, znojnih žlijezda te u kolostrumu. Utvrđeno je da su glatke mišićne stanice u ljudskom dušniku sposobne proizvesti male količine IL-8. Pod utjecajem bradikinina, proizvodnja IL-8 povećava se 50 puta. Blokatori sinteze proteina inhibiraju sintezu IL-8. Postoje svi razlozi za vjerovanje da lokalni IL-8 osigurava tijek zaštitnih reakcija kada je izložen patogenoj flori u gornjem dišnom traktu.

IL-12 otkriven prije više od deset godina, ali su njegova svojstva proučavana tek posljednjih godina. Proizvode ga makrofagi, monociti, neutrofili, dendritične stanice i aktivirani B limfociti. U mnogo manjoj mjeri, IL-12 je sposoban lučiti keratinocite, Langerhansove stanice i B limfocite u mirovanju. Osim toga, proizvode ga mikroglijalne stanice i astrociti, što zahtijeva njihovu suradnju. IL-12 je heterodimer koji se sastoji od dva kovalentno povezana polipeptidna lanca: teškog (45 kDa) i lakog (35 kDa). Biološka aktivnost svojstvena je samo dimeru; svaki od pojedinačnih lanaca nema slična svojstva.

Ipak, glavne ciljne stanice za IL-12 ostaju NK, T-limfociti (CD4+ i CD8+) i, u manjoj mjeri, B-limfociti. Može se smatrati da služi kao veza između makrofaga i monocita, potičući povećanje aktivnosti Th1 i citotoksičnih stanica. Stoga ovaj citokin daje značajan doprinos pružanju antivirusne i antitumorske zaštite. Induktori sinteze IL-12 su mikrobne komponente i proupalni citokini.

IL-12 je citokin koji veže heparin, što ukazuje na njegovu uključenost u proces hemostaze.

Posljednjih godina pokazalo se da je IL-12 ključni citokin za poboljšanje stanično posredovanih imunoloških odgovora i učinkovitu antiinfektivnu obranu protiv virusa, bakterija, gljivica i protozoa. Zaštitni učinci IL-12 u infekcijama posredovani su mehanizmima ovisnima o Ifg-u, pojačanoj proizvodnji dušikovog oksida i infiltraciji T-stanica. Međutim, njegov glavni učinak je sinteza Ifg. Potonji, akumulirajući se u tijelu, potiče sintezu IL-12 od strane makrofaga. Najvažnija funkcija IL-12 je usmjeravanje diferencijacije Tx0 prema Th1. U ovom procesu, IL-12 je sinergist Ifg. U međuvremenu, nakon diferencijacije, Th1 više ne treba IL-12 kao kostimulacijsku molekulu. Priroda imunološkog odgovora uvelike ovisi o IL-12: hoće li se razviti prema staničnoj ili humoralnoj imunosti.

Jedna od najvažnijih funkcija IL-12 je naglo povećanje diferencijacije B limfocita u stanice koje proizvode antitijela. Ovaj citokin se koristi za liječenje pacijenata s alergijama i bronhijalnom astmom.

IL-12 ima inhibicijski učinak na proizvodnju IL-4 od strane memorijskih T limfocita, posredovan preko APC. Zauzvrat, IL-4 potiskuje proizvodnju i izlučivanje IL-12.

Sinergisti IL-12 su IL-2 i IL-7, iako oba ova citokina često djeluju na različite ciljne stanice. IL-10, tipični protuupalni citokin koji inhibira funkciju Th1, služi kao fiziološki antagonist i inhibitor IL-12.

IL-16– izlučuju ga limfociti T, uglavnom stimulirani CD4+, CD8+, eozinofilima i epitelnim stanicama bronha. Povećano izlučivanje IL-16 nađeno je kada su T stanice tretirane histaminom. Po kemijskoj prirodi je homotetramer molekulske mase 56.000-80.000 D. Imunomodulatorni je i proupalni citokin, jer je kemotaktički čimbenik za monocite i eozinofile, kao i T-limfocite (CD4+), pospješujući njihovo prianjanje.

Treba napomenuti da prethodna obrada CD4+ rekombinantnog IL-16 suzbija aktivnost promotora HIV-1 za približno 60%. Na temelju gore navedenih činjenica postavljena je hipoteza da se učinak IL-16 na replikaciju HIV-1 opaža na razini ekspresije virusa.

IL-17 koju tvore makrofagi. Trenutno je dobiven rekombinantni IL-17 i proučavana su njegova svojstva. Pokazalo se da pod utjecajem IL-17 ljudski makrofagi intenzivno sintetiziraju i izlučuju proupalne citokine – IL-1b i TNFa, što izravno ovisi o dozi citokina koji se proučava. Maksimalni učinak opažen je otprilike 9 sati nakon početka inkubacije makrofaga s rekombinantnim IL-17. Dodatno, IL-17 stimulira sintezu i oslobađanje IL-6, IL-10, IL-12, PgE 2, antagonista RIL-1 i stromalizina. Protuupalni citokini IL-4 i IL-10 potpuno poništavaju otpuštanje IL-1b izazvano IL-17, dok GTFb 2 i IL-13 samo djelomično blokiraju taj učinak. IL-10 suprimira inducibilno otpuštanje TNFa, dok IL-4, IL-13 i GTFb 2 u manjoj mjeri suprimiraju sekreciju ovog citokina. Iznesene činjenice uvjerljivo ukazuju da IL-17 mora imati važnu ulogu u pokretanju i održavanju upalnog procesa.

IL-18 u smislu bioloških učinaka on je funkcionalna podrška i sinergist IL-12. Glavni proizvođači IL-18 su makrofagi i monociti. Njegova je struktura vrlo slična IL-1. IL-18 se sintetizira kao neaktivna prekursorska molekula, što zahtijeva sudjelovanje IL-1b-konvertirajućeg enzima da bi se pretvorio u njegov aktivni oblik.

Pod utjecajem IL-18 povećava se antimikrobna otpornost organizma. Tijekom bakterijske infekcije, IL-18, zajedno s IL-12 ili Ifa/b, regulira proizvodnju Ifg od strane Tx i NK stanica i pojačava ekspresiju Fas liganda na NK i T limfocitima. Nedavno je otkriveno da je IL-18 aktivator CTL. Pod njegovim utjecajem povećava se aktivnost CD8+ stanica prema stanicama malignog tumora.

Poput IL-12, IL-18 potiče preferencijalnu diferencijaciju Th0 u Th1. Osim toga, IL-18 dovodi do stvaranja GM-CSF i time pojačava leukopoezu i inhibira stvaranje osteoklasta.

IL-23 sastoji se od 2 podjedinice (p19 i p40) koje su dio IL-12. Pojedinačno, svaka od navedenih podjedinica nema biološku aktivnost, ali zajedno, kao i IL-12, pojačavaju proliferativnu aktivnost T-limfoblasta i lučenje Ifg. IL-23 ima slabiju aktivnost od IL-12.

TNF je polipeptid molekulske mase oko 17 kDa (sastoji se od 157 aminokiselina) i podijeljen je u 2 frakcije - a i b. Obje frakcije imaju približno ista biološka svojstva i djeluju na iste stanične receptore. TNFa izlučuju monociti i makrofagi, Th1, endotelne i glatke mišićne stanice, keratinociti, NK limfociti, neutrofili, astrociti, osteoblasti itd. U manjoj mjeri TNFa proizvode neke tumorske stanice. Glavni induktor sinteze TNFa je bakterijski lipopolisaharid, kao i druge komponente bakterijskog podrijetla. Osim toga, sintezu i izlučivanje TNFa stimuliraju citokini: IL-1, IL-2, Ifa i b, GM-CSF itd. Sintezu TNF inhibiraju Epstein-Barr virus, Ifa/b, IL-4 , IL-6, IL-10, G-CSF, TGFb, itd.

Glavna manifestacija biološke aktivnosti TNFa je njegov učinak na određene tumorske stanice. U tom slučaju TNFa dovodi do razvoja hemoragijske nekroze i tromboze aferentnih krvnih žila. Istodobno, pod utjecajem TNFa, povećava se prirodna citotoksičnost monocita, makrofaga i NK stanica. Posebno intenzivno dolazi do regresije tumorskih stanica kombiniranim djelovanjem TNFa i Ifg.

Pod utjecajem TNFa dolazi do inhibicije sinteze lipoprotein kinaze, jednog od glavnih enzima koji reguliraju lipogenezu.

TNFa, kao medijator citotoksičnosti, sposoban je inhibirati staničnu proliferaciju, diferencijaciju i funkcionalnu aktivnost mnogih stanica.

TNFa je izravno uključen u imunološki odgovor. Ima izuzetno važnu ulogu u prvim trenucima upalne reakcije, jer aktivira endotel i potiče ekspresiju adhezivnih molekula, što dovodi do prianjanja granulocita na unutarnju površinu žile. Pod utjecajem TNFa dolazi do transendotelne migracije leukocita na mjesto upale. Ovaj citokin aktivira granulocite, monocite i limfocite te potiče stvaranje drugih proupalnih citokina - IL-1, IL-6, Ifg, GM-CSF, koji su sinergisti TNFa.

Lokalno formiran, TNFa na mjestu upale ili infektivnog procesa naglo povećava fagocitnu aktivnost monocita i neutrofila i, pojačavajući procese peroksidacije, potiče razvoj potpune fagocitoze. Djelujući zajedno s IL-2, TNFa značajno povećava proizvodnju Ifg od strane T limfocita.

TNFa je također uključen u procese razaranja i popravka, jer uzrokuje rast fibroblasta i stimulira angiogenezu.

Posljednjih godina utvrđeno je da je TNF važan regulator hematopoeze. Izravno ili zajedno s drugim citokinima, TNF utječe na sve vrste hematopoetskih stanica.

Pod njegovim utjecajem pojačava se funkcija sustava hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda, kao i nekih endokrinih žlijezda - štitnjače, testisa, jajnika, gušterače i drugih (A.F. Vozianov).

Interferoni formiraju gotovo sve stanice ljudskog tijela, ali njihovu proizvodnju uglavnom obavljaju stanice krvi i koštane srži. Sinteza interferona odvija se pod utjecajem antigenske stimulacije, iako se vrlo mala koncentracija ovih spojeva može normalno naći u koštanoj srži, bronhima, raznim organima gastrointestinalnog trakta, koži i dr. Razina sinteze interferona uvijek je viša u stanicama koje se ne dijele nego u stanicama koje se brzo dijele.

Citokini su proteinske tvari niske molekularne težine koje proizvode gotovo sve imunološke stanice. Služe kao jedinstveni kemijski posrednici unutar imunološkog sustava. Ali ne mogu se nazvati samo imunološkim čimbenicima, jer sudjeluju u procesima hematopoeze, međusustavnog prijenosa signala i imaju sposobnost interakcije sa stanicama drugih organa i sustava, što omogućuje održavanje konstantnog unutarnjeg okruženja. Te tvari kontroliraju upalne i reakcije preosjetljivosti te pod određenim uvjetima pridonose oštećenju vlastitih tkiva.

Citokini su važne komponente upalnog procesa neophodne za provedbu zaštitnih funkcija imunološkog sustava. Proupalni citokini, faktori rasta i kemokini sudjeluju u razvoju ovih reakcija. Međutim, u nekim slučajevima potrebno je suzbiti i obuzdati upalni proces. Za to postoje protuupalni citokini.

Opća svojstva

Citokin se veže na receptor na staničnoj membrani, što stimulira stanicu da obavlja svoju funkciju.

Svi citokini ne samo da imaju svoje individualne karakteristike, već imaju i zajedničke funkcionalne karakteristike:

• Da bi obavljali svoju funkciju, vežu se na specifični receptor na staničnoj membrani.
• Neki od njih stupaju u interakciju s različitim ciljnim stanicama, drugi samo s određenim staničnim linijama.
• Sinteza ovih tvari događa se impulzivno. Imaju prilično kratak poluživot i kratko trajanje djelovanja.
• Citokini su učinkoviti u vrlo niskim koncentracijama.
• Mogu izazvati lokalne reakcije ili imati sustavne učinke.
• Citokini međusobno djeluju. Dakle, jedan od njih može utjecati na aktivnost drugog, potičući ga, jačajući ili slabeći.
• Karakteriziraju ih suvišne funkcije koje se preklapaju (nekoliko citokina proizvodi isti učinak).
• Ista stanica sposobna je proizvoditi različite citokine.
• Jednu vrstu citokina mogu proizvesti različite stanice.

Proupalni citokini

Citokini s proupalnim djelovanjem počinju se lučiti u tijelu kao posljedica oštećenja ili prodora infektivnog agensa. Proizvode ih aktivirani limfociti, monocitne stanice, dendritične stanice i dr. Najvažniji predstavnici ove skupine citokina su:

• interleukin-1;
• interleukin-6;
• faktor nekroze tumora α;
• interleukin-17 i 18.

Citokini odgovorni za upalni odgovor se vrlo brzo sintetiziraju i izlučuju u patološko žarište. Oni se tamo pojavljuju unutar sat vremena i počinju djelovati, formirajući područje upale:

• inducirati ekspresiju membranskih receptora osjetljivih na upalne čimbenike;
• pojačati kretanje leukocita iz krvotoka u patološki fokus;
• stimulirati sintezu drugih citokina sa sličnim učincima;
• izazvati groznicu;
• povećati proizvodnju proteinskih tvari u akutnoj fazi upale;
• aktiviraju aktivnost živčanog sustava i endokrinih žlijezda.

Treba napomenuti da u visokim koncentracijama ove tvari mogu izazvati patološke reakcije. Najupečatljiviji primjer je septički šok.

Interleukin-1 kombinira oko 11 klasa proteinskih molekula. 5 od njih su aktivni citokini, funkcije ostalih su nepoznate. Bilo koje stanice u tijelu mogu biti meta za interleukin-1, ali sljedeće su najosjetljivije na njega:

• vaskularni endotel;
• leukociti;
• kondrociti;
• epitelne stanice;
• živčanog tkiva.

Pod njegovim utjecajem u tijelu se ostvaruje više od 50 vrsta bioloških reakcija. Aktivira sve proupalne gene, uzrokuje migraciju leukocitnih stanica na mjesto upale, povećavajući njihovu fagocitnu aktivnost i baktericidni učinak. Također utječe na vaskularni tonus i cirkulaciju krvi u ovom području. Osim toga, interleukin-1 ima višestruke sistemske učinke:

• utječe na hipotalamus i uzrokuje temperaturnu reakciju;
• sudjeluje u razvoju općih manifestacija upalnog procesa (opća slabost, adinamija, slab apetit, pospanost);
• poboljšava;
• potiče oslobađanje granulocita iz hematopoetske zone koštane srži;
• kod oštećenja hrskavice i koštanog tkiva može doći do njihove destrukcije itd.

Interleukin-6 je citokin širokog djelovanja. Sudjeluje u indukciji gotovo cijelog kompleksa lokalnih upalnih reakcija, ali je njegov učinak slabiji od interleukina-1 ili TNF-α. Međutim, ne povećava proizvodnju drugih citokina, već je, naprotiv, inhibira, kombinirajući tako suprotna svojstva pro- i protuupalnih citokina.

Faktor tumorske nekroze α u tijelu proizvode prvenstveno stanice monocitno-makrofagnog sustava. Ovaj citokin ima prilično širok spektar djelovanja. On se prvi pojavljuje u krvi nakon indukcije upale (među svim proupalnim citokinima). Njegov učinak sličan je učincima interleukina-1, ali je izraženiji. Također pojačava ekspresiju adhezijskih molekula, sintezu raznih upalnih čimbenika, ubrzava kretanje leukocita i aktivira ih. Osim toga, pojačava bakterijski potencijal fagocita te potiče rast i razvoj fibroblasta. S povećanom lokalnom koncentracijom TNF-α dolazi do oštećenja tkiva, a s porastom njegove koncentracije u krvi razvijaju se teški toksični učinci.

Protuupalni citokini

Uz postojanje čimbenika koji izazivaju upalni odgovor, ljudsko tijelo proizvodi citokine koji ga mogu suzbiti. Odnos između njih važna je točka u regulaciji nastanka i razvoja upale, jer o tome ovisi ne samo tijek patološkog procesa, već i njegov ishod. Glavni predstavnici ove skupine citokina su:

• interleukin-4;
• interleukin-10;
• interleukin-13;
• transformirajući faktor rasta beta.

Interleukin-4 proizvode T pomoćne stanice tipa 2. Antagonist je γ-interferona, potiskuje izlučivanje TNF-α, interleukina-1, interleukina-6 i inhibira aktivnost makrofaga i T-limfocita. Zajedno s drugim citokinima potiče proliferaciju tkivnih bazofila.

Također, T-pomoćne stanice tipa 2 proizvode interleukin-10 i 13 koji smanjuju sintezu citokina odgovornih za razvoj upale i povećavaju proliferaciju mastocita i B-limfocita. Kao rezultat toga dolazi do inhibicije stanične imunosti i stimulacije humoralne imunosti (proizvodnja antitijela).

Transformirajući faktor rasta beta sintetiziraju različite vrste stanica, uključujući makrofage i limfocite. Smatra se da je njegova glavna funkcija suzbijanje aktivnosti i rasta T-limfocita, kao i makrofaga, neutrofila i prirodnih stanica ubojica. Inhibira imunološki odgovor i potiče reparativne procese u tijelu pospješujući sintezu kolagena.

Zaključak

Interleukin 13 je citokin koji suzbija upalni proces.

Uloga citokina u tijelu je vrlo važna. S obzirom na njihova raznolika regulatorna svojstva, postaje jasno da je nedovoljno ili prekomjerno izlučivanje ovih tvari važno u različitim bolestima i patološkim procesima. Trenutno se razvijaju lijekovi na bazi citokina i njihovih receptora koji se koriste u onkologiji, transplantologiji i drugim granama medicine.