Стимуляторы кроветворения – лекарственные средства, которые подстегивают костный мозг, усиливая выработку эритроцитарного, лейкоцитарного ростков вместе или по отдельности. Также подобные препараты делают более интенсивной дифференцировку клеток крови и ускоряют созревание юных форм кровяных телец и превращение их в зрелые эритроциты или лейкоциты. Подобные препараты применяются при многих случаях, когда естественное кроветворение угнетено по какой-то причине: лучевые поражения, последствия химио- или радиотерапии онкопатологий и системных заболеваний, хронической почечной недостаточности на фоне разных патологий почек, ревматоидном артрите, острых или хронических инфекционных процессах, миелобластных лейкозах.
Лекарства этой группы должны применяться только после установления подтвержденного дополнительными исследованиями диагноза. Самостоятетльный прием нецелесообразен и небезопасен.

Лекарства для стимуляции кроветворения

I. Стимуляторы эритропоэза не только увеличивают выработку красных клеток крови, но и ускоряют их созревание, делают их более устойчивыми, способными продвигаться в сосудах, повышают их насыщаемость гемоглобином. Подробно описаны в разделе “Лечение анемии”.
1. .
А) Двухвалентное железо. Ферроплекс, сорбифер дурулес, тардиферрон, ферроградумет, гинотардиферрон, ферретаб, фенюльс, актиферрин, тотема, гемофер, гематоген.
Б) Трехвалентное железо. Мальтофер, фенюльс, феррум лек, ферлатум.
Для парентерального введения: венофер, мальтофер, феррум лек, аргеферр, космофер, ликферр.
2. : В12 (цианкобаламин), фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, витамины Е, В2, В6.
3. нандролон, местеролон, анаполон (оксиметолон).
4. тестостерона пропионат, сустанон.
5. . Эпоитин альфа (эральфон, эпокомб, эпрекс, эпокрин, репоэтир- СП). Эпоитин бета (веро-эпоитин, эпостим, эпоитин-веро, эритростим, эритропоэтин, рекормон). Эпоитин омега (эпомакс). Дарбэпоитин альфа (аранесп).
II. Стимуляторы лейкопоэза . Применяются при депрессиях гранулоцитарного ростка, за исключением опухолей крови. Эффективны при последствиях лечения цитостатиками, радиационной терапии, при лучевой болезни, снижении лейкоцитов на фоне хронических инфекций, синдрома иммунодефицита человека и онкопатологий. Стимулируют костный мозг и лимфоидную ткань при нейтропении и агранулоцитозе.
1. нужны для стимуляции и дифференцировки гранулоцитарно-моноцитарной колониеобразующй единицы, из которой образуются эозинофилы, моноциты и нейтрофилы. По химической структуре – это гликопротеины, участвующие в выработке макрофагов, мегакариоцитов, гранулоцитов. Они усиливают выход гранулоцитов из костного мозга в кровь, активируют фагоцитарную активность. Повышают цитотоксичность зрелых гранулоцитов.
Граноцит, ленограстим (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в виде лиофилизата, дикарбамин таблетки, раствор для инъекций грасальва, нейпоген (филграстим), нейпомакс, неуластим (пэгфилграстим), теваграстим, зарсио.
2. . Препарат тиазолидиндекарбоновой кислоты, стимулирующий лейкопоэз. Противопоказаниями являются лейкозы и лимфогранулематоз.
3. . Натрия нуклеинат. Натрия дезоксирибонуклеат. Натриевые соли, полученные в результате гидролиза дрожжевых грибов. Помимо стимуляции лейкопоэза активизирует макрофаги, за счет чего усиливается фагоцитоз. Стимулируют Т и В- лимфоциты. В порошке для приготовления раствора для инъекций и в таблетках.
4. . Метилурацил, пентоксил в таблетках. Сочетают свойства стимулятора лейкопоэза с регенерирующей функцией.
5. . Интерлейкин -1 бета (беталейкин). Препарат потенцирует выделение колониестимулирующих факторов другими клетками, например, эндотелием сосудистой стенки. Результатом становится более быстрое созревание лейкоцитов и выход их в кровоток из костного мозга.
Стимулирующие гемопоэз лекарственные средства должны назначаться по строгим показаниям врачом-гематологом. При самолечении возможны многочисленные тяжелые последствия бесконтрольного приема подобных препаратов.

Апластическая анемия – это чаще приобретенное острое, подострое или хроническое заболевание системы крови, в основе которого лежит нарушение кроветворной функции костного мозга, а именно резкое снижение его способности вырабатывать клетки крови. Это тяжелое заболевание, приводящее даже к летальному исходу, к счастью, является редким. Вероятность заболеть у мужчин и у женщин примерно одинакова.

Причины апластической анемии

Апластическая анемия может развиться под воздействием ионизирующей радиации.

К сожалению, этиологические факторы развития апластической анемии в наше время окончательно неизвестны. Считается, что таковыми могут являться:

• регулярные длительные контакты с некоторыми химическими веществами (бензол и его производные, инсектициды и т. д.);
• ионизирующая радиация;
• токсическое воздействие на костный мозг некоторых лекарственных веществ (например, бутадиона, индометацина, некоторых антибиотиков – левомецитина, карбенициллина, производных фенотиазина – аминазина, дипрозина, этмозина и др.);
• злоупотребление алкоголем;
• некоторые инфекционные заболевания ( , ЦМВ);
• генетическая предрасположенность.

В случае если связь с причинами, указанными выше, установить не удается, апластическую анемию считают идиопатической.

Механизм развития апластической анемии

Как известно, кроветворение обеспечивается особой группой клеток – гемопоэтическими стволовыми клетками. Они обладают способностью размножаться и дифференцироваться в различные ростки кроветворения, из которых впоследствии образуются зрелые клетки крови – эритроциты, тромбоциты, лейкоциты и прочие. Под воздействием ряда внешних или внутренних факторов возможны следующие механизмы развития заболевания:

• уменьшается количество гемопоэтических стволовых клеток костного мозга;
• нарушается функция стволовых клеток, в результате чего не формируются зрелые форменные элементы крови.

Поражение стволовой клетки при данном заболевании подтверждается эффективностью трансплантации костного мозга от сестер или братьев, совместимых по HLA-системе или от однояйцевых близнецов. Трансплантированный костный мозг от однояйцевого близнеца не приживается в организме реципиента, если последний предварительно не получал курс препаратов, угнетающих иммунитет. Этот факт подтверждает иммунную природу апластической анемии.

Признаки заболевания

Клинические проявления апластической анемии весьма типичны. Дебютирует заболевание обычно остро. Отмечаются 3 характерных синдрома, свидетельствующих об угнетении того или иного ростков кроветворения:

• анемический (является признаком нарушения формирования эритроцитов; больные предъявляют жалобы на общую слабость, вялость, сонливость, раздражительность, быструю утомляемость, плохой сон и аппетит, головокружение, шум в ушах, учащенное сердцебиение, бледность кожи);
• геморрагический (признак сниженного содержания в крови тромбоцитов; точечные кровоизлияния (петехии) и гематомы на коже, частые носовые и десневые кровотечения, обильные месячные у женщин, наличие крови в моче, длительные кровотечения даже при малейших порезах и т. д.);
• синдром лейкоцитопении (признак сниженного содержания в крови лейкоцитов, в частности нейтрофилов; частые инфекционные заболевания, протекающие длительно и с осложнениями, хронические очаги инфекции на коже, в легких и других органах, на первый взгляд беспричинное повышение температуры тела).

При аускультации (выслушивании) сердца врач определит наличие шума, при пальпации (прощупывании) и перкуссии (простукивании) живота – увеличение и/или . Протекает болезнь по-разному: в одних случаях она прогрессирует быстро, за несколько месяцев или даже недель приводя к смерти, в других – идет длительно, с чередованием периодов обострений и ремиссии.

Диагностика апластической анемии

Выявить заболевание поможет самый обычный общий анализ крови.

Заподозрить данное заболевание помогут результаты самого простого обследования – общего анализа крови, в котором в той или иной степени будет снижено количество форменных элементов крови – эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, а СОЭ резко повышено. Степень снижения содержания в крови тех или иных элементов вариабельна у разных больных. Изменения могут сосуществовать изолированно или же параллельно. Может отмечаться преобладание количества одного класса клеток над другим. Для подтверждения диагноза необходимо проведение биопсии костного мозга: специальной иглой прокалывают грудину или подвздошную кость, проникают в костный мозг и берут на исследование некоторое его количество. Микроскопически при апластической анемии определяется преобладание в костном мозге клеток жировой ткани, в которых имеются незначительные вкрапления отдельных островков кроветворных клеток. На основании данных общего анализа крови и результатов миелограммы специалистами предложены критерии, позволяющие выставить диагноз тяжелой формы апластической анемии:

• в периферической крови – количество нейтрофилов менее 0,5 * 10 9 /л, тромбоцитов – менее 20 * 10 9 /л, ретикулоцитов – менее 20 * 10 9 /л;
• в костном мозге – содержание клеток миелоидного ряда менее 25 %.

Лечение апластической анемии

Лечение данного заболевания включает в себя 3 компонента: этиологический, патогенетический и симптоматический. Если известны причины, которые могли бы вызвать анемию (например, длительный контакт с инсектицидами), необходимо как можно быстрее устранить их – очень вероятно, что функция кроветворения после этого нормализуется. Поскольку анемия, являющаяся обязательным признаком заболевания, приводит к серьезным нарушениям микроциркуляции в органах и тканях и к их кислородному голоданию, то необходимо стремиться нормализовать это звено: пациенту назначают переливания эритроцитарной массы, стремясь при этом к значению гемоглобина 80 г/л. Ведущей причиной смерти лиц, страдающих апластической анемией, являются кровотечения. Чтобы устранить , пациенту должны быть назначены концентраты тромбоцитов – тромбомасса. Кроме того, чтобы не спровоцировать кровотечение, больным не рекомендуются физические нагрузки, запрещается прием аспирина и других противовоспалительных препаратов, женщинам следует принимать препараты, ингибирующие (подавляющие) овуляцию.

Сниженное количество лейкоцитов и нейтрофилов – лейкопения и нейтропения – являются третьим гематологическим признаком апластической анемии. Скорректировать уровень этих элементов в крови путем переливаний взвеси лейкоцитов невозможно, поскольку они циркулируют в организме лишь несколько часов, а затем погибают. В данной ситуации на первый план выходят меры профилактики и своевременного лечения инфекционных заболеваний. С этой целью могут быть назначены антибактериальные (Норфлоксацин), противовирусные (Ацикловир) и противогрибковые (Флуконазол) препараты. Если на фоне указанной терапии температура тела больного не нормализуется, рекомендованы препараты, стимулирующие кроветворение. В случае, когда отсутствует эффект и от этого препарата, больному могут быть назначены инфузии гранулоцитов. Для восстановления кроветворной функции костного мозга используются препараты нескольких групп.

1. Кортикостероиды, или стероидные гормоны. Могут быть назначены лишь в сочетании с другими препаратами, изолированно не применяются, поскольку на фоне их приема повышается риск инфекционных осложнений.
2. Андрогены. Широко используются в лечении апластических анемий. Эффект этих препаратов зависит от тяжести заболевания. Для достижения положительного результата необходим длительный непрерывный прием андрогенов – в течение нескольких месяцев и лет. В результате их приема снижается частота переливаний крови, улучшается качество жизни больных. Побочными эффектами являются и вирилизация (появление мужских черт (оволосение, грубый тембр голоса) у женщин).
3. Цитокины (КСФ-ГМ). Применение этих препаратов может частично скорректировать цитопению лишь в том случае, если не утрачена остаточная функция кроветворения (т. е. костный мозг работает, но очень слабо). Больший эффект от цитокинов отмечается после трансплантации костного мозга и применения препаратов, угнетающих иммунитет.
4. Иммуносупрессоры (препараты, угнетающие иммунитет: Циклофосфамид, Циклоспорин и др.). Применение этих препаратов иногда приводит даже к полному восстановлению функции гемопоэза.

Наиболее эффективным методом лечения идиопатической апластической анемии является ТКМ – трансплантация костного мозга. Идеальный вариант – костный мозг однояйцевого близнеца больного. В этом случае выживаемость составляет порядка 80–86 %. Чем моложе реципиент, тем выше его шансы на 5-летнюю выживаемость после ТКМ. Однако даже после полного восстановления функции кроветворения через 5 лет возможно повторное развитие заболевания.

Прогноз

Прогноз апластической анемии зависит от многих факторов, основными из которых являются:

• степень угнетения кроветворной функции костного мозга;
• возраст больного;
• характер и переносимость больным проводимого лечения.

У лиц моложе 30 лет прогноз более благоприятный, в случае же тяжелых и сверхтяжелых форм болезни – более пессимистичный. Если больной получает лишь симптоматическую терапию, вероятность прожить 1 год составляет всего 10 %. При использовании патогенетической терапии и,тем более проведении ТКМ длительность жизни лиц, страдающих апластической анемией, увеличивается во много раз. В отдельных случаях возможно полное выздоровление.

Костный мозг - это один из важных кроветворных органов человеческого организма, от состояния которого во многом зависит и иммунитет, сопротивляемость различным заболеваниям. В костном мозге вырабатываются клетки крови, которые затем будут циркулировать по всему организму.

Любое нарушение работы костного мозга грозит отсутствием обновления крови, ведь выработка новых клеток и замена ими отмирающих, старых, может быть замедлена или существенно сокращена. Из-за этого кровь обедняется, и организм начинает страдать. Также сам костный мозг может быть заражен вредоносными раковыми клетками, которые могут быть разнесены током крови по всем органам человеческого организма, включая и этот важный орган.

В крупных и средних трубчатых, то есть полых костях организма человека содержится особая рыхлая ткань красноватого цвета. Это костный мозг, играющий огромную роль в здоровье человеческого организма. С возрастом человека красная ткань постепенно становится желтой, так как замещается жировыми клетками. С этим процессом постепенно приходит старость, организм все хуже и медленнее обновляется, возникают разнообразные заболевание костного мозга, симптомы которых вначале напоминают простуду с лихорадкой, а затем становятся более выраженными и характерными.

Так как в костном мозге формируются новые клетки, то имеется возможность возникновения их мутаций. Образующиеся дефектные клетки становятся причиной злокачественных новообразований, а также вытесняют нормально функционирующие здоровые клетки.

В результате человек заболевает опаснейшим из существующих заболеваний - раком.

Существует множество различных заболеваний костного мозга, из которых более других распространены следующие:

• апластическая анемия
• группа заболеваний MDS
• группа заболеваний MPD
• лейкоз и многие другие

Но часто ультразвуковое исследование показывает уже третью или четвертую стадию рака, когда метастазы настолько распространились по организму больного, что поразили многие органы и лимфатические узлы пациента. Поэтому они и стали заметны на УЗИ. Лечение же таких стадий рака редко дает положительную картину, в основном оно может только лишь несколько замедлить процесс умирания.

Методы диагностики патологии:

1. Из-за таких специфических особенностей наиболее важным способом диагностики становится . Это простейшее в наши дни исследование дает наиболее яркие и быстрые результаты, а также помогает диагностировать онкологические заболевания крови и костного мозга на самых ранних стадиях. Благодаря этому можно обнаружить проблему в самом начале процесса и быстро начать лечение, обеспечив пациенту надежду на полное выздоровление.
2. Пункция костного мозга - это забор тканей при помощи специального устройства, болезненная и опасная процедура, но жизненно необходимая для подтверждения или опровержения диагноза или подозрения на злокачественные новообразования. Для забора костного мозга выполняется стернальная пункция, то есть прокол грудины специальным шприцем с извлечение содержимого костей и передачей его на последующее исследование.
3. . Для диагностики рака костного мозга часто производится забор тканей из подвздошной кости с последующим гистологическим исследованием тканей на предмет наличия патологических изменений.
4. Сцинтиграфия - это исследование при помощи радиоизотопов, которое позволяет выявить наличие опухолей костей.
5. — это современный способ получения полной картины наличия, размера, формы и расположения очага новообразования в организме человека.
6. - еще один передовой метод выявления патологий строения и функционирования костей.

Выбор методики диагностики лежит на враче. Он ориентируется на симптомы и выбирает наиболее подходящие способы, начиная с наиболее простых и доступных. Только в случае необходимости он дает согласие на инвазивные методы исследования.

Методика лечения и прогноз

Лечение любого заболевания костного мозга - дело очень долгое, сложное и часто дорогостоящее. требуют применения разнообразных медикаментозных средств, в основном гормонального происхождения: глюкокортикостероидами, андрогенами, анаболическими стероидами, цитостатиками, или иммунодепрессантами, глобулином, циклоспорином.

Все эти препараты имеют массу побочных эффектов. В некоторых случаях используют удаление селезенки. Как единственный действенный радикальный метод используют пересадку костного мозга.

Именно поэтому своевременная диагностика считается способом спасения жизни.

При раке костного мозга применяется три основных метода лечения:

• Химиотерапия, то есть прием специальных препаратов, угнетающих рост злокачественного новообразования и способствующих гибели раковых клеток. Препараты для химиотерапии применяются курсами, вызывают массу побочных эффектов и неприятных последствий, временно сильно ухудшают состояние больного. Количество курсов «химии» устанавливает врач в зависимости от тяжести заболевания и состояния пациента. Цель приема таких препаратов - убить раковые клетки, уничтожить метастазы или помешать их образованию.
• Лучевая терапия, то есть облучение участков костей, пораженных раком. При подготовке к трансплантации костного мозга облучение высокими дозами радиации призвано убить собственный больной костный мозг для успешной замены его здоровыми клетками.
• Собственно пересадка костного мозга. В тяжелых случаях это единственный способ спасти больного. Костный мозг берут у здорового совместимого донора, чаще всего ближайшего кровного родственника, а затем вводят в организм предварительно подготовленного больного. Здоровые и сильные клетки успешно размножаются и вскоре восстанавливают нормально работающий костный мозг. Человек вступает в фазу стойкой ремиссии или же полностью выздоравливает.

Прогноз при анемиях положительный минимум у половины больных, у них случается ремиссия или они полностью выздоравливают. Процесс выздоровлений выше у детей и молодых людей.

При диагностировании рака костного мозга для больных с 1 и 2 стадией заболевания шансы достаточно хорошие, выздоровление возможно, 3 и 4 стадия, к сожалению, не оставляют надежды на полное выздоровление, но методики лечения могут продлить жизнь такого больного.

АА вследствие идиосинкразии к лекарствам Многие случаи АА, встречающиеся сегодня в клинической практике, к сожалению, относятся к категории ятрогенных заболеваний. Повреждение костного мозга развивается вследствие необычной реакции на лекарственный препарат, который для большинства людей безвреден или обладает очень слабым миелодепрессивным действием. Типичным примером является левомицетин, который у большинства людей вызывает обратимую ретикулоцитопению и токсические изменения эритробластов, а у очень небольшого числа - опустошительную апластическую анемию. Реакции подобного типа непредсказуемы и могут возникать после воздействия небольших доз лекарства, например при употреблении левомицетина в виде глазных капель Fraunfel-den et al., 1982 . В первом случае эффект аналогичен действию антибиотика на бактерии и состоит в обратимой ингибиции синтеза белка митохондриями. Однако во втором случае возникают.необратимые изменения стволовых кроветворных клеток, приводящие к дефектам репликации и созревания Yunis, 1973 . Считается, что многие другие широко применяемые препараты изредка вызывают АА, но большинство случаев приходится на долю относительно малочисленной группы веществ.

Конечно, значение того или иного препарата, как причины АА, определяется не только частотой, с которой он вызывает повреждения костного мозга (по расчетам, эта частота для левомицетина составляет 1: 30 000, а для бутадиона - не более 1:100 000), но и распространенностью его применения населением. Например, из-за потенциальной опасности побочного эффекта вместо левомицетина стараются, по возможности, применять другие антибиотики. Этот препарат, ранее обращавший на себя внимание в перечнях лекарств, вызывающих АА, не упоминается в недавнем исследовании шведских авторов Arneborn, Palmblad, 1982 . Они обнаружили, что чаще всего подавление активности костного мозга вызывают сульфаниламиды, антитиреоидные и антигистаминные препараты.

Место, занимаемое в этом списке сульфаниламидами, скорее обусловлено их широким применением, чем потенциальной опасностью для отдельных больных. Не следует забывать, что сульфаниламиды могут входить в состав комплексных препаратов. Например, недавно было описано несколько случаев летального агранулоцитоза после применения с профилактической целью противомалярийного препарата, содержавшего сульфаниламиды Arneborn, Palmblad, 1982 . В нашей клинике мы также наблюдали случаи хронического подавления функций костного мозга, которые были обусловлены приемом препаратов золота, бутадиона и изредка дифенина.

АА, обусловленная инфекционными агентами Изредка АА осложняет течение таких инфекционных заболеваний как туберкулез, болезни, вызванные атипичными микобактериями, лихорадка денге, бруцеллез и вирусный гепатит. Недавно была установлена связь между инфекцией, вызванной паповавирусами, и транзиторным подавлением эритроидного ростка у детей. Изредка появляются сообщения об аплазии, возникшей при обычных вирусных инфекциях, включая инфекционный мононуклеоз, краснуху, эпидемический паротит и даже грипп Curzon et al., 1983 .

Гипоплазия костного мозга сопутствует различным формам острого вирусного гепатита - от субклинических до тяжелых с подострым некрозом печени Camitta, 1979; AymaTid et al., 1980 . Во многих случаях острой АА наблюдаются биохимические изменения, свидетельствующие о нарушениях функции печени, даже при отсутствии отчетливой клинической картины гепатита. По-видимому, такие нарушения изменяют метаболизм и процессы детоксикации лекарств или других химических веществ и усиливают их миелотоксический эффект. Однако нарушение функций печени само по себе, по-видимому, не предрасполагает к подавлению костного мозга, поскольку у больных с хронической печеночной недостаточностью частота АА не повышена. Вирусная инфекция может вызывать дефицит клеток периферической крови вследствие прямого цитотоксического действия на костномозговые клетки, однако хроническая гипоплазия скорее всего является следствием аутоиммунного процесса, приводящего к деструкции клеток.

АА как аутоиммунное заболевание В настоящее время большой интерес вызывают обнаруживаемые при АА иммунологические нарушения и их возможная роль в патогенезе этой болезни. АА, однако, редко наблюдается при четко очерченных аутоиммунных болезнях типа системной красной волчанки или синдрома Шегрена (хотя она и описана при диффузном эозинофильном фасциите) Hoffman et al., 1979 . С другой стороны, у таких больных сравнительно часто встречаются изолированные цитопении, обусловленные иммунной деструкцией Cline, Golde, 1978 .

У больных АА обнаружены как клеточные, так и гуморальные ингибиторы кроветворных клеток, причем в некоторых случаях гуморальные ингибиторы являются скорее аллоантителами (вследствие переливания крови), чем аутоантителами. Показано, что Т-лимфоциты костного мозга и даже (изредка) крови нелеченых больных апластической анемией могут ингибировать кроветворение в костном мозге здоровых лиц Ascensao et al., 1976 . Одни из самых убедительных доказательств иммунологической основы некоторых случаев АА были получены при трансплантациях костного мозга. Так, интенсивная иммунодепрессивная терапия, проводимая с целью подготовки больного к пересадке, иногда неожиданно приводила к возобновлению роста собственного костного мозга. При пересадке костного мозга между однойяцевыми близнецами, когда теоретически не требуется никакой иммунодепрессивной подготовки, успешное приживление в отсутствие такой подготовки наблюдалось лишь примерно в 50 % случаев. Отсюда следует вывод, что для восстановления нормального кроветворения необходимо прежде прервать патологический иммунологический процесс. Было высказано предположение о нарушении соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров. Неизвестно, является ли этот тип АА более распространенным среди пожилых лиц, у которых возрастает частота других аутоиммунных процессов. Хроническая эритроцитарная аплазия - один из гематологических синдромов, при котором костно-мозговые клетки повреждаются вследствие действия аутоантител, - обычная находка у пожилых пациентов. Читатель может обратиться к прекрасному обзору Camitta и соавт. (1982), посвященному данному предмету.

Клиническая картина

В одних случаях АА возникает внезапно и быстро приводит к смертельному исходу, в других - протекает скрыто. Последний вариант более характерен для лиц пожилого возраста. У вновь заболевшего апластический анемией обычно наблюдается склонность к кровотечениям или признаки хронической анемии, либо сочетание двух групп симптомов. В одном исследовании признаки кровоточивости в виде кожной пурпуры или кровоизлияния в сетчатку были обнаружены в 84 % вновь диагностированных случаев Williams et al., 1973 . Инфекции редко возникают в начале АА, но впоследствии они могут доминировать в клинической картине. Поскольку при АА снижено количество гранулоцитов, но сохраняются относительно нормальные количества Т- и В-лимфоцитов, по крайней мере на ранних стадиях, вирусные инфекции возникают реже бактериальных.

При физикальном обследовании обычно обнаруживают только признаки анемии и повышенную кровоточивость. Лимфаденопатия практически наблюдается только при локальной инфекции. Хотя по данным некоторых клинических исследований при АА изредка выявляется слабо выраженная спленомегалия, обнаружение последней должно вызвать подозрение о наличии таких скрытых болезней, как лимфома или лейкоз.

Исследование крови и костного мозга АА, по определению, панцитопеническое заболевание. У большинства больных панцитопения выявляется в момент постановки диагноза, причем основные клеточные линии часто бывают поражены в разной степени. Более чем у 80 % больных при постановке диагноза уровень гемоглобина ниже 120 г/л, общее количество гранулоцитов меньше 1,5·109/л, а тромбоцитов - меньше 100·109/л. У незначительной части больных в начале заболевания эта диагностическая триада не обнаруживается, однако и у них гематологические показатели обычно падают в течение двух месяцев до аномально низкого уровня Heimpel, 1979 . В момент постановки диагноза нормальное количество гранулоцитов наблюдается чаще, чем нормальный уровень гемоглобина и нормальное количество тромбоцитов. Число лимфоцитов зачастую нормально, однако есть данные о падении содержания В-лимфоцитов при хронической аплазии; может также встречаться гипогаммаглобулинемия Mir et al., 1977 .

Такой показатель, как абсолютное число ретикулоцитов (гораздо более ценный, чем данные обычного подсчета количества ретикулоцитов) имеет важное значение для оценки функции костного мозга. У 2/3 больных абсолютное число ретикулоцитов ниже 25·109/л. Лишь у небольшого числа больных АА наблюдается действительно значительный ретикулоцитоз, однако обычно он оказывается непропорционально низким относительно уровня гемоглобина. При наличии признаков стойкого гемолиза необходимо провести тесты, позволяющие выявить пароксизмальную ночную гемоглобинурию. Число ретикулоцитов имеет определенное прогностическое значение.

Попытки выполнить аспирационную биопсию костного мозга часто безуспешны или приводят к получению только частиц жира. При подозрении на АА незаменимым методом диагностики служит трепанобиопсия, которая позволяет не только подтвердить снижение клеточности костного мозга, но и исключить его опухолевую инфильтрацию или фиброзные изменения. Иногда обнаруживаются островки активного кроветворения, в таких случаях трепанобиопсию необходимо повторить в других участках скелета, чтобы показать, что снижение клеточности является доминирующим признаком. Иногда для оценки общей клеточности необходимо провести сканирование костного мозга с 111In или 52Fe. He следует забывать, что в старости число костномозговых клеток падает.

Клиническое течение АА не относится к числу неумолимо прогрессирующих болезней, какими являются лейкоз и лимфома. По всей видимости, при АА клинические и гематологические изменения часто являются результатом одномоментного повреждения костного мозга. Между воздействием предполагаемого токсичного вещества и клиническими проявлениями недостаточности костного мозга зачастую проходит несколько недель Gordon-Smith, 1979 . Последующее течение (при условии, что больной не подвергается повторным воздействиям миелотоксина) зависит от количества уцелевших стволовых клеток и их пролиферативного потенциала. Непосредственно после возникновения АА функции костного мозга могут быть еще более угнетены в результате воздействия инфекции, воспалительного процесса, уремии, пищевого дефицита или алкоголизма. Клинические ремиссии и даже видимое излечение наступают в результате терапии, а иногда и спонтанно.

Тем не менее прогноз вновь диагностированного случая АА весьма серьезен, поскольку общая смертность достигает 70%. Этот показатель еще выше в тех случаях, когда заболевание начинается с выраженной панцитопении (число гранулоцитов меньше 0,5·109/л, количество тромбоцитов меньше 20·109/л, а скорректированное абсолютное содержание ретикулоцитов менее 1 %). Кроме того, у тяжелых больных в костном мозге обнаруживается менее 30 % «немиелоидных» клеток Camitta et al., 1979 . Очень плохой прогноз и при АА, связанной с гепатитом. Лишь немногие из таких больных живут дольше одного года. Пока нет данных о влиянии возраста больного на выживаемость при лечении другими методами, помимо трансплантации костного мозга. Смерть обычно наступает в результате инфекции и кровотечения, иногда она является следствием обеих причин., В ряде случаев АА переходит в пароксизмальную ночную гемоглобинурию и изредка - в миелобластный лейкоз. Предполагается, что оба эти заболевания являются результатом взрывообразного размножения аномальных клонов, возникших в поврежденном костном мозге. Процессы возникновения и экспансии таких клонов рассматриваются в других главах этой книги.

Дифференциальный диагноз

АА относится к числу довольно редких заболеваний, и ее не всегда можно легко отличить от других, более часто встречающихся причин панцитопении (табл. 17). Анемия при АА является нормохромной и нормоцитарной, изредка наблюдается умеренный макроцитоз. При выраженном анизо- и пойкилоцитозе, присутствии в крови ядросодержащих эритроцитов или примитивных гранулоцитов (лейкоэритробластическая картина), а также мегалотромбоцитов врач должен подумать об альтернативном диагнозе. Успешная трепанобиопсия обычно помогает исключить инфильтративные изменения или фиброз костного мозга.

Апластическая анемия часто проявляется слабовыраженной симптоматикой, а спленомегалия или лимфаденопатия заставляют думать о другом заболевании. Перечисленные в табл. 15 иные заболевания, являющиеся причиной панцитопении, обычно удается исключить на основании клинических данных. Следует помнить, однако, что туберкулез иногда приводит к гипоплазии костного мозга (а также вызывает другие необычные изменения крови), не сопровождаясь типичными клиническими признаками милиарного процесса. Фиброз костного мозга часто удается распознать, даже если гранулематозные разрастания при трепанобиопсии не выявляются; СОЭ обычно резко ускорена, может иметь место слабая или умеренная спленомегалия, последняя иногда возникает и позже.

Таблица (находится в справочных материалах нашего сайта) 17. Дифференциальный диагноз апластической анемии Heimpel, 1970

Далее:

Апластическая анемия - наиболее редкое из всех основных гематологических нарушений, вызванных лекарственными препаратами, однако летальность при ней самая высокая. Частота ее резко возрастает среди лиц старше 65 лет, у женщин это осложнение встречается чаще, чем у мужчин [Во^1дег et а1., 1979].

Клинические проявления

Клиническая картина лекарственной апластической анемии весьма вариабельна. Обычно аплазия развивается спустя 4- 8 нед, а иногда и больше, после воздействия лекарственного препарата. Как правило, она возникает после повторного воздействия препарата, что свидетельствует об иммунологических механизмах поражения. У пожилых болезнь может начаться внезапно в виде кровотечения или инфекции, но обычно процесс развивается постепенно, проявляясь такими симптомами анемии, как слабость, утомляемость и одышка. Иногда инфекция проявляется в виде токсикоза с явлениями спутанности сознания. Кровоточивость может быть незначительной, но иногда она бывает настолько выраженной, что становится причиной смертельных кровоизлияний в головной мозг. При обследовании больного выявляются признаки анемии, инфекции и тром-боцитопении. Медленное развитие симптомов может затруднить получение точных анамнестических данных о приеме лекарственных препаратов; достоверные данные удается получить только примерно у 40% пациентов.

Изменения крови и костного мозга

Апластическая анемия характеризуется нормоцитарной или макроцитарной (от слабо до умеренно выраженной) картиной периферической крови, при этом обнаруживаются еще два из трех следующих признаков: число гранулоцитов падает ниже 0,5-109/л, число тромбоцитов - ниже 20-109/л, содержание ре-тикулоцитов составляет менее 1%. При постепенном развитии симптомов уровень гемоглобина обычно составляет менее 70 г/л. В нейтрофилах может обнаруживаться токсическая зернистость и увеличенная активность щелочной фосфатазы. В периферической крови появляются незрелые лейкоциты и нормобла-сты. При умеренной лейкопении снижается содержание только нейтрофилов, однако в тяжелых случаях наблюдаются лимфопе-ния и моноцитопения. В трепанатах костного мозга в типичных случаях наряду со сниженной клеточностью выявляются очаги нормальной или повышенной клеточности. СОЭ ускорена. Исследования с 59Fe позволяют выявить снижение клиренса и оборота железа, уменьшение захвата железа костным мозгом, низкую его утилизацию и отсутствие очагов экстрамедуллярного кроветворения. При культивировании костного мозга в агаре образуется мала колоний, однако их рост не нарушен.

Лекарства, вызывающие апластическую анемию

Апластическую анемию могут вызывать самые разные препараты, но большинство случаев обусловлено относительно незначительным числом лекарств. Bottiger и соавт. (ШЖ») сообщили о значительном изменении в последнее время спектра веществ, вызывающих апластическую анемию: если в 1966- 1970 гг. в сообщениях чаще всего фигурировали оксифенбутазон, левомицетин и бутадион, то в 1971-1975 гг. - сульфаниламиды, цитостатики и диакарб. Однако Timoney (1978) установил, что бутадион и оксифенбутазон по-прежнему чаще всего фигурировали в сообщениях, направленных в Исследовательский центр ВОЗ в 1968-1975 гг.

Ниже описаны лекарственные средства, вызывающие аплазию, и в первую очередь те из них, которые обычно назначают пожилым больным.

Антибактериальные средства

Левомицетин. Этот препарат оказывает двоякое действие на костный мозг. Чаще всего он вызывает обратимое дозо-зависимое подавление костного мозга с преимущественным поражением эритроидных клеток, а иногда также тромбоцитов и гранулоцитов. Реже развивается необратимая, поздно возникающая аплазия костного мозга, захватывающая все три клеточных ростка и сопровождающаяся высокой смертностью.

Знание об опасности этих осложнений стало причиной резкого сокращения перорального и парентерального применения левомицетина. Однако случаи аплазии отмечались и после местного использования левомицетина в виде аэрозоля или применения его в составе глазных мазей . Несмотря на то что ни один из пациентов не относился к числу пожилых, эти наблюдения подчеркивают необходимость осторожного применения таких местных препаратов. Неясно, как при местном применении развивается системный эффект. Можно предположить, что он является следствием всасывания веществ через конъюнктиву или попадания его через слезный проток в желудочно-кишечный тракт.

Сульфаниламиды, пенициллины и метронидазол. Эти препараты иногда вызывают аплазию, в том числе у лиц пожилого возраста (White et al., 1980].

Лекарства, применяемые для лечения ревматических болезней

Бутадион и оксифенбутазон. McCarthy, Chalmers (1964), проанализировав связь бутадиона с аплазией костного мозга, установили, что большинство случаев приходится на женщин старше 60 лет. Эти больные, как правило, не принимали других препаратов, способных вызвать аплазию. Позднее Fowler (1967) пришел к заключению, что бутадион и оксифен-бутазон у молодых пациентов чаще всего вызывают агранулоцитоз, а у пожилых - апластическую анемию. Смертность резко увеличивается с возрастом, симптомы поражения развиваются через несколько месяцев от начала лечения. Inman (1977) проанализировал истории болезни 269 пациентов, в свидетельствах о смерти которых лекарственные препараты, как причина аплазии или агранулоцитоза, не упоминались. Он обнаружил, что 83 летальных исхода (31%), по всей вероятности, были обусловлены приемом лекарств, причем в 128 случаях смерть была вызвана бутадионом и в 11 - оксифенбутазоном. И в этих случаях смертность резко увеличивалась с возрастом, особенно среди пожилых женщин. Избыточную смертность именно в этой возрастной группе автор не связывает ни с большим употреблением лекарств, ни с тем фактом, что женщины живут дольше мужчин.

Препараты золота. Взаимосвязь между аплазией костного мозга и приемом препаратов золота была изучена Кау (1973, 1976). У большинства пациентов угнетение костного мозга развивалось после приема 45 0 мг золота, но в некоторых случаях достаточно было и меньшей дозы. Эозинофилия, традиционно рассматриваемая как тревожный симптом, была обнаружена лишь в немногих случаях. Это может частично объясняться тем, что у таких больных лейкоцитарную формулу подсчитывали нерегулярно. Кау пришла к выводу, что аплазия - серьезное, но редкое осложнение терапии препаратами золота, и что лучшими способами его предотвращения являются регулярный полный анализ крови и уменьшение дозы препаратов при достижении клинической ремиссии.

D-Пеницилламин. При длительном применении он может вызывать уменьшение числа эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов . Кау (1979) при описании 10 больных с панцитопенией, обусловленной пеницилламином, отметила, что доза препарата варьировалась от 250 до 1000 мг/сут, составляя в среднем 615 мг/сут. Длительность лечения равнялась 3-60 мес, в среднем - 10 мес. Возраст пациентов колебался от 35 до 68 лет. Мнения о роли пеницилламина в развитии аплазии у лиц,ранее получавших препараты золота, противоречивы. Smith, Swinburn (1980) на основании личного опыта считают, что у пациентов, ранее перенесших побочные реакции на препараты золота, частота неблагоприятных реакций на пеницилламин не увеличивается, и что риск развития таких реакций не возрастает при начале терапии пенициллами-ном в течение 6 мес после прекращения лечения препаратами золота. Однако Кеап и соавт. (1980) полагают, что вероятность развития реакций на пеницилламин выше у пациентов, перенесших ранее реакции на препараты золота.

К числу других противовоспалительных средств, с которыми может быть связано развитие аплазии, относятся индо-метацин , сулиндак и фенпрофен .

Цитотоксические средства

Эти лекарства, в полном соответствии со своей природой, подавляют функции костного мозга, поэтому их обычно назначают в виде прерывистых курсов. Данная группа лекарств включает алкилирующие вещества, такие как циклофосфан, мие-лосан и мельфан; антиметаболиты, например метотрексат и меркаптопурин; алкалоиды барвинка, в том числе винкристин и винбластин.

Противосудорожные препараты

Производные гидантоина могут вызывать аплазию. Ни-guley и соавт. (1966) отметили, что, по данным регистра Американской медицинской ассоциации, из 50 случаев аплазии, связанных с приемом противосудорожных средств, 45 вызваны дифенином и метилфенилэтилгидантоином. Gabriel и соавт. (1966) описали 16 случаев аплазии, вызванных производными гидантоина. Возраст больных составлял 9-48 лет, большинство из них были мужчины. По данным тех же авторов, к аналогичной возрастной группе относились и больные с аплазией, вызванной производными оксазолидина.

Связь карбамазепина с аплазией проанализировали Hart, Easton (1981) . Они пришли к заключению, что частота таких случаев составляет менее 1: 50 000. Продолжительность терапии до развития аплазии варьировалась от 4 до 330 дней. Возраст пациента и общая доза препарата не относились к числу важных причинных факторов, определяющих развитие аплазии. Авторы считают, что рутинный лабораторный контроль за состоянием пациентов не оправдан.

Антидепрессанты

Миансерин был предметом сообщения в «Current Problem» в 1983 г. Этот препарат вызывает тяжелые нарушения со стороны крови, включая апластическую анемию. Частота гематологических нарушений в 1982 г. составляла около 3 случаев на 100 000 пациентов, которые принимали этот препарат. Средний возраст больных равнялся 67 годам. Число случаев аплазии у лиц пожилого возраста было выше того, которое можно было ожидать с учетом более частого приема препарата в данной возрастной группе. Durrant, Read (1982) описали летальный исход у женщины 65 лет.

Антитиреоидные средства

Тиоурацил из-за связанных с ним токсических эффек-тов, включающих аплазию, в настоящее время используется мало. Карбимазол менее токсичен, однако и он иногда вызывает аплазию у пожилых больных.

Другие лекарства

Пероральные антидиабетические препараты, такие как хлорпропамид и бутамид , изредка могут быть причиной аплазии у пациентов среднего возраста. Аплазия, вызванная хлорпро-памидом, развивается в течение 1 мес от начала лечения или спустя 6 мес - 7 лет. Циметидин обычно вызывает агранулоцитоз, однако описан случай апластической анемии у женщины 49 лет, которая принимала этот препарат наряду с большим числом других лекарств, включая парацетамол, который сам по себе может вызывать аплазию .