НПВП- гастропатии связаны с подавлением изофермента циклооксигеназы -1 (ЦОГ-1), который постоянно присутствует во многих тканях, синтезирующих простагландины, регулирует нормальную активность тех или иных клеток, обеспечивая тем самым цитопротекцию слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сосудистый гемостаз и функционирование почек. Тогда как изофермент ЦОГ-2 экспрессируется только в очаге воспаления, определяя избыточное образование простагландинов провоспалительной активности. Эффективность и безопасность НПВП связаны с избирательным подавлением ЦОГ-2 . Следовательно, НПВП, сильнее подавляющие активность ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота, например), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, более подавляющие ЦОГ-2 или обладающие действием эквипотентным в отношении обоих ЦОГ (диклофенак натрия), либо время-зависимым эффектом в отношении ЦОГ-1 (ибупрофен). Один из первых клинических метаанализов относительного риска развития ЖКТ-осложнений при приеме НПВП проведен D.Henry и соавт. (1993), исследовавшими более 10 тыс. серьезных реакций, которые стали причиной госпитализации больных. Наименьшая степень риска развития ЖКТ-токсичности отмечалась при приеме ибупрофена, наиболее выраженная - при лечении индометацином, пироксикамом и кетопрофеном. Небезынтересно, что при этом анализе также обращалось внимание на дозозависимый эффект ЖКТ-токсичности, но и в этом случае клинически эффективная доза ибупрофена была связана с наименьшим риском. Особенно важно, что изучение механизмов действия НПВП послужило мощным толчком к созданию новых препаратов, в значительной мере лишенных побочных эффектов. Среди них пока наиболее изучены преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид).

Лечение. Пациентам с факторами риска гастроэнтерологических побочных эффектов целесообразно сразу назначать ингибиторы ЦОГ–2. Расширение показаний для их применения в настоящее время ограничивается главным образом «фармакоэкономическими» соображениями, связанными с более высокой стоимостью этих препаратов по сравнению со «стандартными» НПВП. При развитии язвенного поражения ЖКТ в идеале следует прекратить прием НПВП, что повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно–эрозивного процесса. У пациентов со слабыми болями можно попытаться перейти на прием парацетамола. Однако в эффективной дозе (около 4г/сут) парацетамол также небезопасен в отношении развития осложнений со стороны ЖКТ и других органов. У пациентов с умеренными, сильными болями, у которых парацетамол заведомо не эффективен, более обосновано применение комбинации диклофенака и мизопростола и особенно ингибиторов ЦОГ–2, которые, не уступают по эффективности «стандартным» НПВП. Широко изучается вопрос о выборе оптимальной тактики противоязвенной терапии. В настоящее время не вызывает сомнения, что препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы, которые почти полностью вытеснили блокаторы Н 2 –гистаминовых рецепторов (из–за низкой эффективности) и мизопростол (из–за неудовлетворительной переносимости). Кроме того, согласно современным рекомендациям у пациентов, впервые начавших принимать НПВП, эрадикация H.pylori способствует снижению риска язвенных кровотечений в процессе дальнейшего лечения. Остается нерешенным вопрос о тактике ведения пациентов с очень высоким риском рецидивирования язвенных кровотечений.

Рисунок 3. Гастропатии при терапии дезагрегантами.

Совсем недавно было показано, что у этих пациентов лечение целекоксибом также эффективно предотвращает рецидивы желудочных кровотечений, как и лечение омепразолом на фоне продолжающегося приема диклофенака. Однако у этих пациентов сохранялся достаточно высокий риск рецидивов кровотечений (соответственно 4,9% и 6,4%) в течение 6 месяцев терапии. Это позволяет сделать два принципиально важных вывода. Во–первых, о более высокой безопасности ингибиторов ЦОГ–2 по сравнению со «стандартными» НПВП даже у пациентов, имеющих риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов. Во–вторых, о неспособности ингибиторов ЦОГ–2 полностью устранить риск тяжелых осложнений у определенной категории пациентов. Можно полагать, что наиболее оптимальной терапией у этих больных будет сочетанное применение ингибиторов ЦОГ–2 и ингибиторов протонной помпы.

Применение НПВП, включающее ЦОГ -2 в сочетании с аспирином в кардиологической дозе значительно увеличивает риск язвенных осложнений, а гастропротективная терапия должна быть назначена.

Использование аспирина в низких дозах для кардиопрофилактики связано 2-4 кратным увеличением риска осложнений из верхних отделов ЖКТ. Использование аспирина покрытого оболочкой не уменьшает риск развития кровотечений. Риск осложнений увеличивается с увеличением дозы аспирина, более 81 мг.

Комбинация аспирина и антикоагулянтных препаратов (гепарин, низкомолекулярных гепаринов, варфарин) ассоциируется с клинически важным увеличением риска больших экстракраниальных кровотечений и преимущественно из верхних отделов ЖКТ. При использовании этой комбинации необходимо обязательное назначение ИПП.

Когда используется варфарин, аспирин плюс клопидогрел рекомендовано МНО 2-2,5.

Комбинация клопидогрела и варфарина ассоциируется с увеличением больших кровотечений, когда как монотерапия нет. Применение комбинации дезагрегантной и антикоагулянтной терапии должно быть использовано только в случае преобладания положительных моментов против отрицательных.

Ингибиторы протонной помпы показаны для лечения и профилактики желудочно-кишечных осложнений вызванных приемом НПВС и аспирина.

Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, обусловленные приемом , представляют серьезную медико-социальную проблему. В их число входит и НПВП-гастропатия, при которой повреждается слизистая оболочка верхней части пищеварительного тракта.

Ежедневно НПВП во всем мире принимает большое количество людей, по данным статистики, более 30 млн. Однако эти цифры нельзя считать достоверными, так как 2/3 всех больных покупают эти препараты в аптеках без рецептов и поэтому нигде не учитываются.

Систематически принимают НПВП люди с , на их долю приходится около 70 %. Реже назначаются данные лекарственные средства при , и других хронических болевых синдромах.

Предрасполагающие факторы

Риск развития гастропатий, связанных с приемом НПВС, резко возрастает у лиц старше 65 лет.

Распространенность гастродуоденальных повреждений при систематическом приеме лекарственных средств с противовоспалительной активностью очень велика. Опасность развития гастропатии при этом повышается почти в 4 раза, а риск – в 9 раз. При гастроскопии эрозии и язвенные дефекты выявляются у 50 % больных, принимающих НПВП.

Однако НПВП-гастропатия возникает не у всех больных. Некоторые люди могут длительно принимать препараты данной группы без особого вреда для здоровья, другие же, наоборот, употребляя какой-либо противовоспалительный препарат в низкой дозе и даже непродолжительный период времени, подвержены развитию эрозивно-язвенных повреждений пищеварительного тракта. Поэтому в клинической практике выделяются факторы, наличие которых у больного повышает риск развития гастропатии:

1. Пожилой возраст (65 лет и старше).
2. Ранее перенесенная .
3. Сопутствующие заболевания ( , и др.).
4. Курение.
5. Одновременный прием , цитостатиков, .
6. Длительный курс лечения НПВП в высоких дозах или комбинация препаратов из этой группы.

Механизмы развития

Непосредственная причина НПВП-гастропатии – негативное действие препаратов данной группы на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Основным механизмом повреждающего действия НПВП является блокада фермента циклооксигеназы. Следует отметить, что этот фермент имеет два изомера ЦОГ1 и ЦОГ2. Именно с первым из них связано побочное действие НПВП.

• Блокада ЦОГ2 обуславливает противовоспалительный и анальгезирующий эффект, что является основанием для использования этих лекарств в ревматологии и неврологии.
• Подавление секреции ЦОГ1 приводит к снижению синтеза простагландинов в слизистой оболочке, что приводит к увеличению агрессивности желудочного сока и ослаблению местных факторов защиты.

При длительном приеме НПВП активируется перекисное окисление липидов с накоплением в тканях свободных радикалов и подавляется синтез оксида азота, что также играет немаловажную роль в развитии гастропатии.

Клинические проявления

В большинстве случаев эрозии и язвы в желудке или двенадцатиперстной кишке, обусловленные приемом НПВП, имеют бессимптомное или малосимптомное течение. Это связано с анальгезирующим и противовоспалительным действием таких лекарств. Только часть больных обращаются за медицинской помощью и предъявляет жалобы на:

• отрыжку;
• , иногда рвоту;
• вздутие живота;
• снижение аппетита;
• изменения частоты стула ( или ).

Бессимптомные формы данной патологии часто дебютируют с клиники желудочно-кишечного кровотечения. У них появляется рвота типа кофейной гущи и черный стул. Это сопровождается гемодинамическими расстройствами с гипоксией и нарушением кровоснабжения жизненно важных органов. Причем такие больные нередко поздно обращаются за медицинской помощью и продолжают принимать НПВП на фоне кровотечения, что еще больше усугубляет ситуацию.

Другим не менее серьезным осложнением скрытого течения НПВП-гастропатии является перфорация язвенного дефекта с развитием острого .

Диагностика

Гастроскопия - ведущий метод диагностики гастропатий любого генеза, в том числе и связанных с приемом НПВС.

В диагностике НПВП-гастропатии особое место занимает . Именно этот диагностический метод позволяет осмотреть слизистую оболочку пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и выявить там патологические изменения:

• гиперемию и отек;
• наличие точечных кровоизлияний, эрозий или язв.

Учитывая возможность бессимптомного течения данной патологии, гастроскопия должна проводиться всем больным, длительно принимающим НПВП и имеющим факторы риска, не реже 1 раз в 6 месяцев (при необходимости чаще).

Выявление дефектов слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки требует проведения дифференциальной диагностики с:

• язвенной болезнью;
• первично-язвенной формой .

При этом учитываются характер и выраженность жалоб, история заболевания, данные объективного обследования. Для уточнения диагноза дополнительно могут назначаться ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная или .

Лечение

Основными направлениями терапии НПВП-гастропатии являются:

1. Отмена ульцерогенного препарата (если это возможно) или замена его на другой, более безопасный.
2. Назначение лекарственных средств, способствующих заживлению язвенных дефектов и устранению патологических симптомов.

В первую очередь, назначая лекарственный препарат из группы нестероидных противовоспалительных средств, врач учитывает его безопасность для больного, преимущество отдается тем медикаментам, которые оказывают минимальное действие на слизистую желудка или не оказывают его вообще. К таким лекарствам относят:

• селективные ингибиторы ЦОГ-2 (Нимесулид, Мелоксикам);
• высокоселективные блокаторы ЦОГ-2 (все коксибы).

Именно такие препараты назначаются больным с НПВП-гастропатией, если отменить лечение нельзя.

Для устранения эрозивно-язвенных поражений используются следующие медикаменты:

1. Синтетические аналоги простагландинов (Мизопростол, Энпростил).
2. Современные антисекреторные средства: (Омепразол, Рабепразол, Лансопразол, Пантопразол, Эзомепразол) и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (Ранитидин, Фамотидин).

Дополнительно могут назначаться гастропротекторы (Де-нол, Сукрат-гель) и обволакивающие средства (Алмагель, Фосфалюгель).

Длительность лечения определяется индивидуально, но составляет не менее 4 недель.

Перспективным направлением для решения этой проблемы является синтез НПВП, обогащенного донором оксида азота, который должен препятствовать ульцерогенному действию этих лекарств. Такой препарат уже существует. Исследования в области его эффективности и безопасности продолжаются.

Пути предупреждения НПВП-гастропатии

Разработка методов профилактики НПВП-гастропатии является важным направлением в медицине. Предупредить это состояние или хотя бы снизить риск его развития возможно. Основными направлениями профилактики лекарственно обусловленной гастропатии являются:

1. Использование селективных и высокоселективных препаратов из группы НПВП.
2. Назначение этих лекарств в минимально эффективных дозах и по возможности коротким курсом.
3. Тактика использования НПВП с избеганием комбинации двух и более препаратов из данной группы.
4. Врачебный контроль за лечением и проведение плановых эндоскопических исследований.
5. Прием медикаментов после еды.
6. Совершенствование лекарственных форм НПВП: ректальные суппозитории, растворы для парентерального введения, пластыри (уменьшает риск развития гастропатии только в первые две недели лечения).
7. Профилактические курсы лечения антисекреторными препаратами.

К какому врачу обратиться

Если пациент длительное время принимает лекарства на основе аспирина, диклофенака, ибупрофена или подобных, ему необходимо регулярно посещать терапевта или гастроэнтеролога. При необходимости таким пациентам проводится фиброгастродуоденоскопия (ФГДС).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее распространенных лекарственных средств в клинической практике. Вместе с тем, наряду с высокой фармакотерапевтической эффективностью по основным показаниям, с приемом НПВП ассоциируется целый спектр осложнений. Особую актуальность приобретает негативное специфическое действие НПВП на слизистую оболочку ЖКТ, проявляющееся легкой диспепсией либо развитием эрозий, пептических язв, кровотечения. Опубликованные практические рекомендации направлены на снижение риска развития желудочно-кишечных расстройств при применении НПВП и позволяют клиницистам принять обоснованное решение относительно выбора препарата, необходимости профилактики и принципов лечения НПВП-гастропатий в конкретном клиническом случае. Наряду с назначением селективных НПВП с наименьшим числом нежелательных явлений с целью профилактики и лечения гастропатий показано применение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Пантопразол (оригинальный препарат Контролок) обладает не только клинической эффективностью, но и минимальными лекарственными взаимодействиями. Данный факт позволяет считать пантопразол наиболее безопасным ИПП, отдавать ему предпочтение в случаях, когда необходимо назначать несколько препаратов со сходным путем метаболизма в печени, при этом быть уверенным в отсутствии риска развития симптомов передозировки или уменьшении эффекта этих препаратов.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), НПВП-гастропатии, ингибиторы протонной помпы, пантопразол, Контролок.

Для цитирования: Балукова Е.В. НПВП-индуцированная гастропатия: от понимания механизмов развития к разработке стратегии профилактики и лечения // РМЖ. 2017. №10. С. 697-702

NSAID-induced gastropathy: fr om the mechanisms comprehension to the development of prevention and treatment strategy
Balukova E.V.

The first St. Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most common drugs in clinical practice. At the same time, along with the high pharmacotherapeutic efficacy according to the main indications, a wide range of complications is associated with the intake of NSAIDs. It is especially important that NSAIDs have a negative specific effect on the mucosa of the gastrointestinal tract, manifested by mild dyspepsia or the development of erosions, peptic ulcers, bleeding. The published practical recommendations are aimed at reducing the risk of developing gastrointestinal disorders when using NSAIDs and allow clinicians to make an informed decision regarding the choice of the drug, the need for prevention and the principles of treatment of NSAIDs in a particular clinical case. Along with the appointment of selective NSAIDs with the least number of adverse events for the prevention and treatment of gastropathies, the use of proton pump inhibitors (PPI) is indicated. Pantoprazole (the original drug Controlock) has not only clinical efficacy, but also minimal drug interactions. This fact allows us to consider pantoprazole as the safest PPI, and gives it an advantage in cases wh ere it is necessary to prescribe several drugs with a similar way of metabolism in the liver, while being sure that there is no risk of developing symptoms of an overdose or reducing the effect of these drugs.

Key words: nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), NSAIDs-gastropathies, proton pump inhibitors, pantoprazole, Controlock
For citation: Balukova E.V. NSAID-induced gastropathy: from the mechanisms comprehension to the development of prevention and treatment strategy // RMJ. 2017. № 10. P. 697–702.

В статье рассмотрена проблема НПВП-индуцированной гастропатии

В настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) активно используются в клинической практике и повседневной жизни при широком круге заболеваний и входят в арсенал врачей разных специальностей. Ежедневно в мире свыше 30 млн человек употребляют НПВП как обезболивающие, противовоспалительные и антиагрегантные средства. В конце прошлого и начале нынешнего столетия отмечается тенденция к увеличению потребления НПВП в 2–3 раза каждые 10 лет. В течение года число принимающих НПВП составляет более 300 млн человек, при этом лишь 1/3 из них принимают НПВП по назначению врача . Следствием такого бесконтрольного приема оказывается высокая частота возникновения гастроинтестинальных нежелательных явлений, спектр которых достаточно широк и варьирует от легкой диспепсии до развития эрозий (часто множественных) и пептических язв . Так, при использовании НПВП более 6 нед. гастро- и дуоденопатии формируются у 70% пациентов . У 30–40% пациентов, длительно принимающих НПВП, развиваются симптомы НПВП-ассоциированной диспепсии. У 1/2 пациентов с симптомами диспепсии, связанной с приемом НПВП, при эндоскопическом исследовании обнаруживаются эрозии и геморрагии, а у каждого четвертого – пятого – язвы. У больных ревматоидным артритом, длительно принимающих НПВП, риск госпитализации или смерти из-за гастроэнтерологических проблем оценивается в 1,3–1,6% в год, что позволяет рассматривать желудочно-кишечные (ЖК) осложнения в качестве одной из частых причин смерти при этом заболевании . Согласно проведенным G. Singh расчетам, ежегодно в США прогнозируется 107 тыс. госпитализаций и 16 500 смертей вследствие опасных осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом НПВП .
Кроме того, прием НПВП рассматривается и как независимый фактор риска развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). У лиц, принимающих НПВП не реже 1 раза в неделю, чаще присутствуют симптомы ГЭРБ, чем у лиц, не принимающих НПВП или принимающих эти препараты реже 1 раза в неделю . Е.А. Каратеев и соавт. провели работу по изучению частоты синдрома поражения пищевода у больных с ревматическими заболеваниями, получающих лечение НПВП, и по определению факторов риска развития данной патологии. Проведен ретроспективный анализ результатов эзофагогастродуоденоскопии у 5608 больных ревматическими заболеваниями, не менее 1 мес. принимавших НПВП . В результате этого было установлено, что клинические проявления, связанные с наличием патологии пищевода (изжога, отрыжка, загрудинные боли и дисфагия), отмечались у 35,0% больных, тогда как органическое поражение пищевода – эрозивный эзофагит встречался только у 2,2% больных. Кроме того, в 12,6% случаев выявлялись язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), что подтверждает более высокий риск развития НПВП-гастропатии, чем НПВП-эзофагопатии, у данной категории пациентов.

Клинические варианты НПВП-гастропатии

НПВП-индуцированная гастропатия может протекать в нескольких клинических формах: в виде субъективных симптомов со стороны ЖКТ (желудочной диспепсии), гастрита, эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки желудка и ДПК, в т. ч. острых язв, кровотечений из эрозий и язв желудка и ДПК, реже – перфорации язв.
Среди больных, регулярно принимающих НПВП, диспепсия возникает у 20–40%, при этом около 10% больных прерывают прием НПВП из-за развития неприятных симптомов со стороны ЖКТ . В отличие от НПВП-гастропатии, патогенез диспепсии в большей степени связан с контактным действием НПВП. Эти препараты оказывают местное негативное влияние на мембраны эпителиоцитов, приводящее к обратной диффузии ионов водорода в слизистую оболочку, с последующим снижением рН в подслизистом слое, стимулирующим болевые рецепторы. Определенное значение в патогенезе диспепсии имеет способность НПВП ускорять или замедлять моторику ЖКТ. Диспепсию способны вызывать все НПВП, включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), однако на фоне приема селективных НПВП она возникает реже, чем при приеме неселективных НПВП. Это осложнение чаще отмечают у лиц с наличием язвы в анамнезе и лиц, принимающих высокие дозы НПВП .
Практически в 100% случаев прием НПВП приводит к развитию эндоскопических признаков острого гастрита в течение 1 нед. после начала лечения (Дроздов В.Н., 2005). . К основным симптомам НПВП-индуцированных эрозивно-язвенных поражений желудка и ДПК относятся: эпигастральная боль, ощущение дискомфорта в эпигастрии, изжога, потеря аппетита, тошнота, дискомфорт в животе, диарея . Между тем очень часто при НПВП-гастропатиях отсутствует субъективная симптоматика, т. е. наличие в 70% случаев так называемых «немых язв», которые могут манифестировать перфорацией или тяжелым гастродуоденальным кровотечением. Отсутствие симптоматики у больных с НПВП-индуцированными поражениями ЖКТ обусловлено как торможением биосинтеза простагландинов – медиаторов боли и воспаления, так и сугубо субъективными ощущениями, проявляющимися не истинным отсутствием проявлений, а тем, что жалобы, связанные с основным заболеванием, беспокоят пациента существенно больше, нежели симптоматика со стороны ЖКТ . Поэтому эндоскопическое исследование является единственным своевременным и точным методом диагностики НПВП-гастропатии. Дифференциально-диагностические критерии язвенной болезни и НПВП-гастропатии представлены в таблице 1 .

Кроме того, в отличие от классической язвенной болезни, к характерным особенностям НПВП-гастропатии относят рецидивирующий характер течения; дебют клинической (или часто только эндоскопической картины), в основном в первые 1–3 мес. от начала приема НПВП; внезапное развитие поражения ЖКТ, которое может быть спрогнозировано только по совокупности факторов риска.
Механизмы возникновения данных побочных эффектов общеизвестны и обусловлены ульцерогенным действием НПВП на слизистую оболочку ЖКТ. При этом независимо от локализации эрозивно-язвенного поражения возможны два варианта влияния препарата. Первый – непосредственное повреждение слизистой оболочки во время всасывания НПВП (что справедливо в отношении АСК и ее производных, как указывалось выше). Второй – повреждение, связанное с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, которая является предшественником простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Кроме того, возможно повторное попадание активных метаболитов НПВП с желчью в результате печеночной экскреции в ДПК и желудок при дуоденогастральном рефлюксе.
Именно ингибирование ЦОГ-2-индуктивной изоформы (которая в норме в большинстве тканей отсутствует) рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной, анальгетической и антипиретической активности. Это связано с тем, что ее экспрессия и активность проявляются локально под действием воспалительных стимулов (митогены, цитокины, фактор роста), приводя к повышению уровня провоспалительных веществ как в месте воспаления, так и системно после контакта с инфекцией. Ингибирование конститутивной изоформы ЦОГ-1 создает дефицит простациклина І2, ухудшая кровоток в стенке желудка, а снижение синтеза простагландина Е2 ведет к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, повышению кислотопродукции, что усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии и способствует ульцерогенезу . Закономерность развития неблагоприятных эффектов, особенно на фоне длительного приема НПВП, отмечается во всех отделах ЖКТ, но чаще всего выражена в участках гастродуоденальной зоны и прежде всего в антральном отделе желудка, где более высокая плотность рецепторов простагландинов.

Факторы риска развития повреждений слизистой оболочки ЖКТ

Возможно ли прогнозировать развитие НПВП-индуцированной гастропатии? Известно, что побочное действие НПВП проявляется не у всех пациентов, принимающих эти лекарственные средства. Объяснение данного феномена связано с наличием факторов риска развития повреждений слизистой оболочки ЖКТ, ведущими из которых являются:
– возраст старше 65 лет;
– язвенная болезнь (пептическая язва) и ее осложнения в анамнезе;
– высокие дозы НПВП;
– одновременный прием нескольких НПВП или НПВП с АСК или другим антиагрегантом;
– сопутствующая терапия глюкокортикостероидными гормонами;
– продолжительность терапии; заболевание, требующее длительного приема НПВП;
– наличие Helicobacter pylori;
– женский пол .
При этом при стратификации факторов риска пациентов можно разделить на 3 группы:
1) высокого риска – имеющие осложнения язвенной болезни в анамнезе, особенно недавние, а также 3 и более факторов риска;
2) среднего/умеренного риска – 1–2 фактора риска;
3) низкого риска – отсутствие факторов риска .
Американская коллегия гастроэнтерологов (ACG (American College of Gastroenterology)) к факторам риска дополнительно относит: начальный период приема НПВП (первые 1–2 нед.); прием препаратов натощак (до еды); употребление алкоголя, курение, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Американская ревматологическая ассоциация в свою очередь создала специальную формулу для расчета риска развития кровотечений у пациентов с РА, получающих НПВП (табл. 2) .


Длительное время в развитии НПВП-гастропатии неоднозначно трактовалась возможная роль инфекции Helicobacter pylori . Согласно данным метаанализа рандомизированных исследований, а также Маастрихтскому соглашению IV, инфекция H. pylori и прием НПВП признаны независимыми факторами риска развития гастродуоденальных язв и язвенных кровотечений . При этом риск развития гастродуоденальной язвы при сочетанном влиянии НПВП и H. pylori возрастает в 61,1 раза, а риск развития язвенных кровотечений – в 6,13 раза по сравнению с изолированным влиянием (4,85 и 1,79 раза соответственно) . В настоящее время в отношении инфекции H. pylori и приема НПВП были приняты следующие международные утверждения и рекомендации :
1. Инфекция H. pylori ассоциирована с увеличением риска неосложненных или осложненных язв желудка и ДПК у пациентов, принимающих НПВП или АСК в низких дозах.
2. Эрадикация снижает риск развития осложненных или неосложненных язв желудка и ДПК у пациентов, принимающих НПВП или АСК в низких дозах.
3. Эрадикация H. pylori оказывает благоприятное воздействие перед началом приема НПВП. Эрадикация абсолютно показана пациентам с язвенной болезнью в анамнезе.
4. Эрадикация H. pylori не снижает частоту возникновения язв желудка и ДПК у пациентов, уже принимающих НПВП в течение длительного времени. В этом случае, помимо эрадикации, показан длительный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП).
5. Пациентам с язвенной болезнью в анамнезе, принимающим АСК, показано проведение тестов на H. pylori. По результатам долгосрочного наблюдения после эрадикации частота язвенных кровотечений у таких пациентов низкая даже при отсутствии гастропротективного лечения.
В свою очередь в 2009 г. было опубликовано Канадское национальное руководство по профилактике НПВП-гастропатии, включившее последние достижения в этой области и положения международных согласительных документов . Ряд положений и алгоритм профилактики гастропатии, предложенные консенсусом, представлены ниже:
традиционные НПВП и АСК увеличивают частоту кровотечений и других осложнений со стороны ЖКТ. Увеличение частоты ЖК осложнений наблюдается при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2, но реже, чем при приеме традиционных. Риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) возрастает, если пациенту, получающему традиционный НПВП или селективный ингибитор ЦОГ-2, назначить АСК. При дополнительном назначении к АСК клопидогрела риск ЖКК возрастает;
в случае использования НПВП и/или АСК риск ЖКК возрастает при наличии у пациентов инфекции H. pylori;
НПВП и АСК повышают частоту клинических жалоб, характерных для патологии верхних отделов ЖКТ;
назначение пациентам с предшествующим язвенным кровотечением селективных ингибиторов ЦОГ-2 или добавление к традиционному НПВП ИПП не исключают возможности повторного кровотечения. Однако риск кровотечения при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 вместе с ИПП значительно ниже, чем при применении одного с ЦОГ-2;
ИПП уменьшают клинические проявления НПВП-гастропатий;
эрадикация H. pylori уменьшает риск верхних ЖК осложнений у больных, уже принимающих АСК. Вместе с тем при наличии ЖК риска только эрадикации H. pylori недостаточно для профилактики НПВП-гастропатии: необходимо использовать еще и ИПП.

Лечение и профилактика НПВП-гастропатий

При появлении побочных эффектов от приема НПВП в первую очередь необходимо пересмотреть показания к их использованию, а при невозможности отмены лекарства – уменьшить его дозу либо назначить препарат с наименьшим числом побочных эффектов (селективные НПВП). Однако необходимо помнить, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 при наличии двух и более факторов риска в той же степени, что и неселективные, вызывают грозные побочные эффекты . Так, по данным британских исследователей, у 9407 пациентов с язвами желудка, принимавших НПВП, сохранялся достаточно высокий риск развития кровотечений, независимо от селективности применяемого НПВП . Кроме того, появившиеся сообщения о нежелательных побочных эффектах некоторых из селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему привели к прекращению контролируемых клинических исследований в этом направлении и широкому использованию их в клинической практике . Также имеются работы, в которых было показано присутствие ЦОГ-2 в некоторых тканях (головной и спинной мозг, почки, костная ткань) в качестве «конститутивной» изоформы . Данные J.L. Wallace et al. свидетельствуют о том, что фермент ЦОГ-2 может быть необходим для защиты желудка, а ЦОГ-1 – принимать участие в развитии воспаления, особенно на ранних стадиях .
Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), для профилактики НПВП-гастропатий необходимо оценить риск возникновения повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны на фоне приема НПВП (табл. 3).


Клинические особенности НПВП-гастропатий, а именно клиническая картина с минимальным количеством жалоб, чаще диспепсического характера, невыраженность или полное отсутствие сигнального болевого синдрома за счет анальгетического действия НПВП; наличие медикаментозной нагрузки, связанной с лечением основного заболевания (НПВП или НПВП в комбинации с препаратами других групп), заставляют врача более тщательно выбирать как профилактические, так и лечебные средства при возникновении диспепсии или эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. С учетом исследований последних лет всем этим требованиям отвечают ИПП.
При выборе ИПП у пациента с сочетанной (ревматической, кардиологической и неврологической) патологией большую роль играют особенности лекарственного взаимодействия антисекреторных препаратов. Важное значение придается воздействию на изофермент печени CYP2С19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. Показано, что омепразол и, частично, лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина, клопидогрела . Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфотрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем других ИПП . Данный факт позволяет считать пантопразол наиболее безопасным ИПП, отдавать ему преимущество в случаях, когда необходимо назначать несколько препаратов со сходным путем метаболизма в печени, при этом быть уверенным в отсутствии риска развития симптомов передозировки или уменьшении эффекта этих препаратов.
Кроме того, важна рН-селективность ИПП, низкое значение которой обсуждается в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов при длительной терапии ИПП, т. к. протонные помпы (Н+/К+- или Н+/Na+-АТФазы) помимо париетальных клеток выявлены в клетках других органов и тканей: в эпителии кишечника и желчного пузыря, почечных канальцах, эпителии роговицы, мышцах, клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах), остеокластах и др. . Из этого следует, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки существует теоретическая возможность их воздействия на все эти структуры. Из известных ИПП пантопразол является наиболее рН-селективным, а рабепразол – наименее рН-селективным ИПП . Клиническое значение данного обстоятельства трудно переоценить, поскольку блокада протонных помп, расположенных вне обкладочных клеток главных желудочных желез, может вызывать серьезные осложнения при длительном приеме препарата. Например, торможение активности нейтрофилов может приводить к увеличению заболеваемости пневмониями, а нарушение созревания остеокластов – к высокому риску перелома шейки бедра, что особенно важно для полиморбидных пациентов пожилого возраста, длительно принимающих неселективные ИПП.
Единственным представителем оригинального пантопразола, представленного в России, является препарат Контролок. Данный препарат соответствует всем требованиям надлежащей клинической (GCP) и надлежащей производственной практики (GMP), обладает высокой клинической эффективностью и отвечает всем требованиям безопасности применения. Поскольку среди полиморбидных пациентов, использующих в терапии лекарства с раздражающим и повреждающим действием на слизистую верхних отделов ЖКТ, большую часть составляют больные старших возрастных групп, требующие медикаментозной терапии, важно правильно выбрать препарат для профилактики и лечения последствий ульцерогенного влияния лекарственной терапии либо для лечения любой кислотозависимой патологии, прежде всего ГЭРБ и язвенной болезни. Подобным требованиям отвечает Контролок, важным свойством которого также является отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, в т. ч. при почечной и печеночной недостаточности . В работе F. Mearin et al. было проведено плацебо-контролируемое сравнение эффективности лансопразола, пантопразола и мизопростола (200 мг 4 р./сут) в устранении проявлений НПВП-индуцированной диспепсии, включавшей боль в животе, изжогу, вздутие живота, чувство переполнения в желудке / быстрого насыщения / растяжения живота, так и отдельно боль и изжогу. К концу 12-й нед. лечения пантопразолом исчезли проявления диспепсии в 66% случаев, боли в животе – в 77%, изжоги – в 87% случаев независимо от применяемой дозы.
Вопросы надежной профилактики поражений желудка и ДПК, возникающих при лечении НПВП, остаются предметом дискуссий. ИПП наиболее эффективно предотвращают появление язв желудка и ДПК, ассоциированных с НПВП. Пациенты могут получать ИПП по показаниям настолько длительно, сколько требует клиническая ситуация. Между тем следует учитывать преимущества отдельных представителей этого класса (пантопразол (Контролок)), позволяющие нивелировать теоретические и потенциальные риски.

Литература

1. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей / под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. М.: Литтерра, 2007. 434 с. .
2. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации // РМЖ. 2006. № 25. С. 1769 .
3. Lanas A. A review of the gastrointestinal safety data – a gastroenterologist’s perspective // Rheumatology. 2010. Vol. 49(2). P. 3–10.
4. Маев И.В., Лебедева Е.Г. Терапия гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, у лиц пожилого возраста // Справочник поликлинического врача. 2011. № 3. С. 26–31 .
5. Brown T.J., Hooper L., Elliott R.A. et al. A comparison of the cost-effectiveness of five strategies for the prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal toxicity: a systematic review with economic modeling // Health Technol Assess. 2006. Vol. 10(38). Р. 1183.
6. Singh G., Ramey D.R., Morfeld D. et al. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis // Arch. Intern. Med. 1996. Vol. 156. P. 1530–1536.
7. Поражения органов пищеварения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / под общ. ред. А.В. Шаброва, Ю.П. Успенского. СПб.: ИнформМед, 2013. 284 с. .
8. Каратеев А.Е., Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Прием НПВП и патология пищевода: связь с основными симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), частота развития и факторы риска эрозивного эзофагита // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2008. № 3. С. 11–16 .
9. Пахомова И.Г. Новые возможности в минимизации риска НПВП-индуцированных гастропатий // РМЖ. 2014. № 10. С. 772 .
10. Дроздов В.Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2005. Т. 7, № 1. С. 35–38 .
11. Трухан И. Выбор нестероидного противовоспалительного препарата с позиций профилактики НПВП-гастропатии и лекарственной безопасности // Consilium Medicum. 2014. № 8. С. 14–19 .
12. Лапина Т.Л. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами: пути решения проблемы // РМЖ. 2009. № 2. С. 54 .
13. Пахомова И.Г., Белоусова Л.Н. Поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Эффективная фармакотерапия. Неврология. 2014. № 5. С. 49 .
14. Hawkey C.J., Lanas A.I. Doubt and certainty about nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the year 2000: a multidisciplinary expert statement // Am J Med. 2001. Vol. 110. P. 79–100.
15. Успенский Ю.П., Барышникова Н.В., Орлов О.Ю., Александрова Ю.А. НПВП-ассоциированная патология желудочно-кишечного тракта: выбор препарата, тактика ведения пациентов // Справочник поликлинического врача. 2014. № 8. С. 42–47 .
16. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / под ред. А.Е. Каратеева. М.: ИМА-пресс, 2009. 167 с. .
17. Chan F.K. The David Y. Graham lecture: use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in a COX-2 restricted environment // Am J Gastroenterol. 2008. Vol. 103(1). P. 221–227.
18. Lanza F.L., Chan F.K., Quigley E.M. Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications // Am J Gastroenterol. 2009. Vol. 104. P. 728–738.
19. Fries J.F. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastropathy: incidence and risk factor models // Amer. J. Med. 1991. Vol. 91. P. 213–222.
20. Venerino M., Malfertheiner P. Interaction of Helicobacter pylori infection and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Gastric and Duodenal Ulcers // Helicobacter. 2010. Vol. 15. P. 239–250.
21. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut. 2012. Vol. 61. Р. 646–664.
22. Rostom A., Moayyedi P., Hunt R. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 29. P. 481–496.
23. Пиманов С.И., Семенова Е.В., Макаренко Е.В. и др. Гастродуоденальные язвы, вызываемые антиагрегантами и нестероидными противовоспалительными препаратами: профилактика по новым рекомендациям // Consilium Medicum. 2009. № 8. С. 13–20 .
24. Hawkey C.J., Skelly M.M. Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors // Curr. Pharm. Des. 2002. Vol. 8. P. 1077–1089.
25. Kean W.F., Buchanan W.W. The use of NSAIDs in rheumatic disorders 2005: a global perspective // Inflammopharmacol. 2005. Vol. 13(4). P. 343–370.
26. FDA Public Health Advisory: FDA announces important changes and additional warnings for COX-2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) .
27. Martel-Pelletier J., Lajeunesse D., Reboul P., Pelletier J.P. Therapeutic role of dual inhibitors of 5-LOX and COX, selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62(6). P. 501–509.
28. Wallace J.L. et al. Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity // Gastroenterol. 1998. Vol. 115. P. 101–109.
29. Blume H., Donath F., Warnke A., Schug B.S. Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors // Drug Safety. 2006. Vol. 29(9). P. 769–784.
30. Гилева В.В., Кветная Т.В., Прощаев К.И. и др. Нейроэндокринные аспекты полиморбидной патологии // Сборник материалов 65-й студ. конф. и 36-й конф. мол. уч. СГМА. Смоленск, 2008. С. 53–54 .
31. Coté G.A., Howden C.W. Potential adverse effects of proton pump inhibitors // Curr Gastroenterol Rep. 2008. Vol. 10(3). P. 208–214.
32. Moldin I.M., Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment // Schnetztop-Verlag GmbH D-Konstanz. 1998. Р. 126–145.
33. Bliesath H., Huber R., Hartmann M. et al. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new H+/K+-ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration // Int J Clin Pharmacol Ther. 1994. Vol. 32(1). P. 44–50.
34. Mearin F., Ponce J. Potent acid inhibition: summary of the evidence and clinical application // Drugs. 2005. Vol. 65(1). Р. 113–126.

НПВП-гастропатия характеризуется патологическими трансформациями слизистой желудка, причиной которых является продолжительное употребление противовоспалительных нестероидных лекарственных препаратов. Для НПВП-гастропатии характерно отсутствие или слабая выраженность симптоматики заболевания.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства считаются самыми востребованными препаратами, которые применяются для лечения воспаления и снятия болевых ощущений. В последнее время применение такого вида препаратов возросло в несколько раз. В связи с этим выросло и количество пациентов, имеющих повреждения слизистой желудка вследствие длительного употребления этого типа лекарств. НПВП-гастропатия диагностируется у трети пациентов, принимающих НПВП продолжительное время.

Принимают нестероидные противовоспалительные препараты обычно пациенты с ревматоидным артритом, также с такими патологиями, как: остеохондроз¸ подагра, остеоартроз и другими болевыми синдромами хронического характера.

Медицинский термин «НПВП-гастропатия» был введен для того, чтобы отличать классическое поражение слизистой органа от специфического поражения оболочки желудка при длительном употреблении нестероидных противовоспалительных препаратов.

Областью поражения является чаще верхний отдел ЖКТ, а не 12-ти перстная кишка. При обследовании выявляются диффузные эрозии, эритемы, микрокровотечения, кратерообразные язвы.

Причины возникновения НПВП-гастропатии

Гастропатия данного типа возникает после длительного, непрерывного лечения нестероидными лекарственными средствами на протяжении 4 и более недель. Кроме этого, имеются дополнительные факторы, которые повышают риск возникновения заболевания. К ним можно отнести:

1. Пожилой возраст. Вследствие возрастных трансформаций ЖКТ возрастает и риск развития патологии в процессе приема НПВП.
2. Наличие в анамнезе язвенной болезни. Прием лекарств оказывает негативное воздействие на слизистую желудка, вызывая появление повторных эрозивных изменений. Присутствие бактерии Хеликобактер пилори усугубляет протекание болезни.
3. Превышение дозировки употребляемых нестероидных препаратов или совместный прием нескольких видов лекарств данного типа. При комбинированном приеме препаратов побочные эффекты увеличиваются. Максимальный наблюдается на первом месяце приема медикаментов. Это объясняется периодом адаптации организма к воздействию НПВП.
4. Наличие сопутствующих патологий – артериальная гипертензия, ишемическое заболевание сердца и прочие.
5. Употребление НПВП в сочетании с препаратами другого направления. Применение НПВП с глюкокортикостероидами повышает риск формирования патологии. Употребление НПВП на фоне терапии антикоагулянтами увеличивает риск возникновения эрозивного кровотечения.
6. Женский пол. Женщины чаще употребляют нестероидные препараты. Их применение происходит при менструальных болях, головной боли на фоне стресса и усталости.
7. Наличие вредных привычек. Употребление алкоголя и злоупотребление курением оказывают губительное воздействие на гастродуоденальную слизистую, провоцируя ее раздражение и последующее воспаление.

Эти негативные зависимости в совокупности с употреблением НПВП увеличивают риск возникновения эрозивно-язвенных изменений.

Риск появления заболевания оценивается, принимая во внимание количество факторов риска у больного, который принимает НПВП. Существует 3 степени риска:

1. Высокая степень риска характеризуется наличием двух и более факторов, предрасполагающих к формированию НПВП-гастропатии и/или наличием осложненной язвы в анамнезе. В данном случае больным дается рекомендация избегать приема НПВП или употреблять их в минимальной дозировке в сочетании с протекторными препаратами.
2. Умеренная. Данное состояние обозначено наличием 1-2 факторов риска, есть присутствие неосложненной язвы в анамнезе. Прием НПВП сочетается с протекторной терапией.
3. Низкая. Здесь подразумевается отсутствие факторов риска. В данном случае больные не нуждаются в назначении препаратов для профилактики.

НПВП-ассоциированная гастропатия возникает не у всех пациентов, принимающих препараты. Некоторые могут продолжительное время принимать препараты этой группы лекарств без большого вреда для здоровья.

Главным механизмом, который способствует повреждению слизистой, считается блокада фермента циклооксигеназы. Данный фермент представлен двумя изомерами — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. С первым из них и связано побочное воздействие НПВП.

Блокада ЦОГ-2 объясняет противовоспалительный и анальгезирующий эффект, что считается основанием для применения данных лекарств в ревматологии и неврологии.

Снижение секреции ЦОГ-1 ведет к уменьшению выработки простагландинов в слизистой органа, что способствует росту агрессивности желудочного сока и снижению функциональности местных факторов защиты.

При продолжительном употреблении НПВП активизируется перекисное окисление липидов, и происходит накопление в тканях свободных радикалов, начинается подавление синтеза оксида азота, что дополнительно имеет немаловажное значение в развитии гастропатии.

Симптомы заболевания

Клинические проявления НПВП-гастропатии бывают разными. В половине случаев заболевание не имеет симптоматики, а диагностирование ее происходит только на этапе возникновения осложнений.

В прочих случаях возникают следующие симптомы: тошнота, болезненные ощущения и тяжесть в области эпигастрия, уменьшение аппетита, метеоризм, изменение частоты стула – диарея или запоры.

Болевые ощущения чаще возникают в ночное время суток. Часто можно наблюдать несоответствие итогов исследования методом эндоскопии клинической картине заболевания.

У некоторых больных наблюдаются множественные изъязвления слизистой пищеварительного органа при отсутствии болевых ощущений, и, наоборот, при выраженной симптоматике могут отсутствовать эндоскопические изменения слизистой.

Бессимптомные формы НПВП-гастропатии часто начинаются с клиники желудочно-кишечного кровотечения, может появиться рвота в виде кофейной гущи и черный стул. Это происходит в сопровождении гемодинамических расстройств с гипоксией и сбоем в кровоснабжении жизненно важных органов. Подобные больные часто поздно обращаются за медицинской помощью и принимают далее НПВП на фоне кровотечения, это еще больше усугубляет ситуацию.

Постановка диагноза

Из-за множества вариантов проявления патологии и расхождений в эндоскопической и клинической картине патологии диагностирование НПВП-гастропатии может вызвать значительные трудности. После осмотра специалиста (гастроэнтеролога), выяснения анамнеза, выявления симптоматики врач может выявить связь между развитием патологии и употреблением НПВП-препаратов.

Следующим этапом диагностирования является назначение следующих инструментальных методов исследования:

1. Эзофагогастродуоденоскопия. Этот метод определяет место расположения и интенсивность протекания патологического процесса, число изъязвлений и общее состояние слизистой ЖКТ. Также в процессе исследования проводят биопсию язв и эрозий.
2. Рентгенография желудка с контрастированием. Она применяется в случае невозможности проведения ЭГДС.

Среди лабораторных методов исследования, которые играют второстепенную роль в диагностировании, можно выделить следующие:

• анализ кала на наличие скрытой крови;
• тесты на определение присутствия бактерии (ПЦР, ИФА, исследование биоптатов и прочее);
• рН-метрия. Дает возможность определить кислотность желудочного сока и диагностировать агрессивные факторы риска.

Дифференциальная диагностика НПВП-гастропатии проводится с язвой желудка. Также проводят дифференцированную диагностику с синдромом Золлингера-Эллисона, со злокачественными патологиями желудка.

Для исключения патологии со стороны поджелудочной железы, печени, желчного пузыря делают УЗИ брюшины.

МРТ или КТ назначают для уточнения диагноза в качестве дополнительного исследования.

Лечение заболевания

Когда отмена приема НПВП невозможна по каким-либо причинам, пациенту назначают индивидуальную схему лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП) – «Лансопразол», «Омепразол», «Рабепразол», «Пантопразол». Лечение проводится в течение 1-2 месяцев непрерывно.

Также в лечении применяют аналоги простагландинов E1 («Мизопростол», «Энпростил»), обладающие цитопротекторным действием, увеличивая синтез слизи в желудке.

Дополнительно принимаются гастропротекторы («Де-нол») и обволакивающие средства («Фосфалюгель»).

При наличии Хеликобактер пилори назначают эрадикационную терапию препаратами антибактериального направления.

Когда возникают осложнения, выполняют хирургическое вмешательство. Чтобы остановить кровотечение, проводят эндоскопические гемостатические манипуляции и одновременное парентеральное введение коагулянтов. При обширном кровотечении, прободении язвы, больших язвенных дефектах делают иссечение и ушивание дефекта, гастроэнтеростомию, резекцию желудка.

Осложнения патологии

Самым частым осложнением НПВП-гастропатии считается развитие кровотечения из язвенных дефектов. Это состояние при отсутствии адекватного лечения может привести к появлению геморрагического шока и в дальнейшем – к летальному исходу.

Перфорация язвы опасна тем, что при попадании содержимого желудка в полость брюшины может начаться перитонит. При проникновении токсинов в кровоток может развиться интоксикация организма, продолжительное течение перитонита чревато возникновением сепсиса, тогда потребуется хирургическая операция.

Прогноз

При правильном приеме НПВП, своевременном определении факторов риска и проведении профилактики гастропатии прогноз патологии довольно благоприятный.

Профилактика патологии

Профилактика данного заболевания состоит из следующих рекомендаций, включающих уменьшение количества факторов риска:

• Прием лекарственных препаратов в минимально возможных эффективных дозах и по возможности коротким курсом.
• Применение схемы приема, где предусмотрено избегание одновременного приема НПВП двух и более видов одной группы.
• Употребление лекарств после приема пищи.
• Совершенствование медикаментозных видов НПВП: ректальные суппозитории, растворы для парентерального введения, пластыри (снижают риск появления гастропатии в 2 первые недели терапии).
• Профилактический прием антисекреторных препаратов.

НПВП-гастропатия может проявлять себя не только диспепсией и болевыми симптомами, но и скрытными, потенциально опасными явлениями — перфорациями, язвами, кровотечениями. В отличие от классической язвенной болезни НПВП-гастропатии чаще поражают не двенадцатиперстную кишку, а верхние отделы ЖКТ, и обычно развиваются у больных в пожилом возрасте. При гастроскопии выявляются эритемы, диффузные эрозии, микрокровотечения, а также кратерообразные язвы.

ПРИЧИНЫ НПВП-ГАСТРОПАТИИ

У любого пациента, принимающего нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), могут развиться гастродуоденальные осложнения. Наличие у больного жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки желудка. Примерно у 30-40% больных, получающих длительную (более 6 недель) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, у 50% пациентов с диспепсией отмечено нормальное состояние слизистой оболочки.

Факторы, увеличивающие риск развития желудочных язв и осложнений при назначении НПВП:

• возраст старше 65 лет;
• язвенная болезнь в анамнезе;
• большие дозы или одновременный прием нескольких НПВП;
• сопутствующая терапия глюкокортикостероидами (ГКС);
• продолжительный срок терапии;
• наличие заболевания, требующего длительного применения НПВП;
• женский пол;
• вредные привычки: курение, прием алкоголя;
• наличие H . pylori .

В ходе проведенных многолетних исследований была установлена повышенная чувствительность именно женского пола к НПВП. При сочетанном приеме НПВП и глюкокортикостероидов (ГКС) риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ увеличивается в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием. ГКС, блокируя фермент фосфолипазу А2, тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования простогландинов. Доза и продолжительность применения НПВП являются одними из определяющих факторов риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений. Высокий риск возникновения язвы отмечается при продолжительной терапии, по максимуму в первый месяц приема препаратов. Снижение риска в дальнейшем объясняется, по-видимому, адаптационным механизмом. Любой НПВП может вызвать повреждение слизистой, однако относительный риск развития осложнений в разных группах препаратов варьирует по данным некоторых авторов. Наибольший риск осложнений при приеме пироксикама и последовательно снижается для индометацина , напроксена , ибупрофена . При сочетанном приеме различных групп НПВП их побочные эффекты суммируются. Доза принимаемого препарата играет также не последнюю роль. Так, при превышении обычной, суммарной дозы, риск развития осложнений возрастает в 4 раза.

В настоящее время для предотвращения и лечения НПВП-индуцированных гастропатий применяются три группы препаратов — блокаторы Н2-рецепторов второго поколения ранитидин и фамотидин 3-го поколения, 1-я группа блокаторы Н+К+АТ-фазы омепразол , 2-я группа синтетические аналоги простогландинов Е1 мизопростол .

Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих выработку HCl-кислоты, является нацеленность на следующие результаты:

• снижение активности пепсина или его инактивации при повышении интергастральной рН до 4 и выше, особенно, приближаясь к 6 - является одной из главных задач при лечении НПВП-индуцированных гастропатий;
• снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего действия на слизистую желудка.

Установлено, что подавление кислотной продукции приводит к рубцеванию язв и эпителизации эрозий, даже при продолжительном приеме НПВП, что особенно важно для больных с ревматическими заболеваниями, которые вынуждены принимать лекарства годами. Основным препаратом для профилактики НПВП-индуцированных гастро- и дуоденопатий является мизопростол — синтетический аналог простогландина Е1. Кроме того, препарат снижает риск развития тяжелых осложнений у больных, принимающих НПВП и входящих в группу риска. При обнаружении у больных с НПВП-индуцированных гастро- и дуоденопатий в слизистой инфекции H . pylori , целесообразно дополнить назначение антибактериальных препаратов.

Эффективным способом снижения риска НПВП-гастропатий является использование препаратов с наименьшим побочным эффектом: ибупрофен , диклофенак .

Табл. Факторы риска гастропатий и кардиоваскулярных осложнений на фоне приема НПВП

Градация риска	НПВП-гастропатии	Кардиоваскулярные катастрофы
Умеренный	Пожилой возраст, прием глюкокортикостероидов, курение и потребление алкоголя, риск язвы в анамнезе, инфицирование H . pylori	Компенсированное лечение АГ, наличие факторов риска инфаркта при отсутствии клинических или инструментальных предпосылок ишемической болезни сердца
	Язвенный анамнез, прием аспирина и др. препаратов, влияющих на свертываемость крови	Некомпенсированная АГ, признаки сердечной недостаточности, неосложненная ИБС, нестабильная стенокардия
Максимальный	ЖКТ-кровотечения, перфорация язвы, часто рецидивирующие язвы, особенно НПВП-индуцированные	ИБС + перенесенный инфаркт миокарда, состояние после операции (аортокоронарное шунтирование), ишемический инсульт

Тактика ведения пациентов, получающих НПВП:

• оценить факторы риска со стороны органов пищеварения и кардиоваскулярных осложнений у пациентов до терапии;
• учесть наличие хронических заболеваний;
• не упускать из вида кожные реакции на НПВП в анамнезе;
• при наличии у пациента тяжелых хронических заболеваний назначение НПВП проводят, согласовывая с врачами соответствующих специальностей;
• до лечения необходимо исследовать: ЭГДС, общий анализ крови, определить уровень аланинаминтрасферазы (АЛТ), АСТГ, билирубина, креатинина крови;
• лечение следует начинать с наименее токсичного препарата;
• использовать минимально необходимые дозы;
• желательно избегать полипрагмазии (одновременного употребления множества ЛП);
• необходимо наблюдение за пациентом, получающим НПВП.

---------
По докладу Алексея Олеговича Буеверова, профессора кафедры медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н. на симпозиуме в рамках XXIV Российского национального конгресса "Человек и лекарство"